Wirus Epsteina-Barra (EBV) - utajona epidemia
prof. UAM dr hab. inform., dr med. Krzysztof Piotr Michalak
Zbąszyńska 32/3, 60-359 Poznań, tel. 61 8436000
www.drmichalak.pl (rejestracja wizyt)
www.biuletyn-zdrowia.pl (zapisy na biuletyn)
Przewlekłe infekcje wirusem EBV
Wirus Epsteina-Barra to jeden z najbardziej rozpowszechnionych wirusów bytujących w ludzkim ciele.
W literaturze naukowej można znaleźć bardzo dużo publikacji na temat jego uprzewlekniania się i generowania różnych objawów w różnych narządach i tkankach, jednak ciągle jest sporo znaków zapytania. Przyjrzyjmy się dziś w skrócie, co już dziś wiadomo na jego temat.
Rozpowszechnienie
Wirus jest bardzo powszechny. W praktyce prawie wszyscy mają w ciągu swego życia z nim kontakt i przechorowują infekcję, którą medycyna nazywa mononukleozą. W niektórych przypadkach przebieg może być dość ciężki. Jednak w skutek różnych mechanizmów unikania odporności gospodarza u sporego odsetka osób wirus wchodzi w stan przewlekły. Według innych źródeł wirus w ogóle pozostaje już na stałe w naszym organizmie schowany w leukocytach i/lub innych komórkach i jedyne pytanie to czy jest uśpiony czy aktywny. Mechanizmy molekularne uprzewlekniania się zostaną omówione później (dla zaawansowanych J), natomiast w pierwszej kolejności omówimy sobie różne kwestie związane z wykrywaniem tego stanu i wariantami objawów uprzewleknienia się infekcji.
Mononukleoza
Mononukleoza to taks cięższa „grypa”, choroba związana z pierwszym kontaktem z wirusem. Typowe objawy mononukleozy to :
- Gorączka – często utrzymująca się nawet dwa tygodnie.
- Silny ból gardła – z powiększonymi migdałkami i białymi nalotami, przez co łatwo pomylić ją z anginą ropną.
- Powiększone węzły chłonne – szczególnie na szyi, twarde i tkliwe.
- Skrajne zmęczenie – czasem trwające tygodniami po ustąpieniu ostrych objawów.
- Dodatkowo często: powiększona śledziona, czasem wątroba, bóle mięśni, wysypka (zwłaszcza po antybiotykach typu amoksycylina).
To, co pozwala zasugerować, że bieżąca infekcja nie jest zwykłym poważniejszym przeziębieniem, to zmiany we krwi obwodowej. Oprócz zmian typowych dla innych wirusówek jak podwyższone leukocyty i limfocyty, cechą charakterystyczną jest obecność atypowych limfocytów - szczególnie charakterystyczne są duże, nietypowe komórki z obfitą cytoplazmą i nieregularnym jądrem, mogą one stanowić >10% wszystkich leukocytów. Mogą też być nieznacznie podwyższone enzymy wątrobowe (Alat i Aspat), czasem bilirubina, czasem nieco obniżone płytki krwi.
Formy bytności EBV w komórkach gospodarza – od cichego pasażera do ciężkiej choroby
Wirus Epsteina–Barra (EBV) jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych wirusów na świecie. Prawie każdy dorosły miał z nim styczność i w bardzo wielu przypadkach przez resztę życia pozostaje jego nosicielem. Na szczęście u ogromnej większości ludzi EBV nie wywołuje poważnych problemów – żyje w naszych komórkach niemal niezauważalnie. U części osób wirus jednak potrafi „rozkręcić się” bardziej, powodując objawy o różnym nasileniu. Można to sobie wyobrazić jako spektrum aktywności EBV – od zupełnie cichego pasażera aż po groźną, przewlekłą chorobę.
1. Cichy pasażer – bezobjawowe nosicielstwo
To najczęstszy scenariusz. EBV ukrywa się w limfocytach B, czasem „oddycha” i wydziela się w ślinie, ale organizm w pełni go kontroluje. Nie ma objawów, a w badaniach widać tylko obecność przeciwciał IgG – ślad po dawnym spotkaniu z wirusem. Tak wygląda życie z EBV u większości z nas.
2. Łagodne przewlekłe nosicielstwo
U niektórych osób EBV daje o sobie znać w postaci niespecyficznych dolegliwości: przewlekłego zmęczenia, nawracających stanów podgorączkowych czy bólu gardła. To sygnał, że wirus jest trochę bardziej aktywny, choć wciąż nie prowadzi do poważnych uszkodzeń organizmu.
3. Reaktywacja – kiedy wirus się „budzi”
W pewnych okresach życia EBV może wejść w fazę większej aktywności. Wtedy wirus zaczyna się częściej namnażać, a jego materiał genetyczny bywa wykrywalny nie tylko w komórkach krwi, ale także w osoczu. Objawy mogą przypominać przedłużającą się infekcję: osłabienie, bóle mięśni, powiększone węzły chłonne. To etap, w którym badania laboratoryjne mogą wykazać dodatkowe markery – np. przeciwciała przeciwko tzw. antygenowi wczesnemu (EBV-EA).
4. Przewlekła aktywna choroba EBV (CAEBV – chronic active EBV)
Najrzadszy, ale najpoważniejszy wariant. Tutaj wirus wymyka się spod kontroli i powoduje ciężkie, przewlekłe zapalenie obejmujące wiele narządów. Pacjenci cierpią na długotrwałe gorączki, powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie naczyń czy uszkodzenia płuc i skóry. W badaniach laboratoryjnych poziom DNA EBV jest bardzo wysoki, a zakażone limfocyty T lub NK tworzą klony, które zachowują się jak nowotworowe. Bez leczenia – najczęściej w postaci przeszczepienia komórek krwiotwórczych – choroba może prowadzić do rozwoju chłoniaków i niewydolności narządów.
Dlaczego to ważne?
Ten podział pokazuje, że wynik dodatniego testu na EBV nie zawsze oznacza chorobę. U większości z nas wirus to jedynie „pasażer na gapę”. Dopiero gdy osiągnie wysoki poziom aktywności i zacznie uszkadzać tkanki, pojawia się realny problem. Zrozumienie tego spektrum pomaga uniknąć niepotrzebnego strachu, a jednocześnie ułatwia docenienie, jak wyjątkowa i groźna jest choroba CAEBV – w porównaniu z codziennym, całkowicie nieszkodliwym nosicielstwem. Moje osobiste obserwacje pozwalają mi zauważyć, że wirus często aktywuje się po okresach zwiększonego przedłużającego się stresu w życiu. Stres, niedostateczna regeneracja, złe odżywianie, pasożyty to czynniki, które wydają się mieć kluczową rolę w przebudzaniu się wirusa i wchodzeniu na wyższy „level”.
(Odumade, Hogquist et al. 2011, De Paschale and Clerici 2012, Sylvester, Buchanan et al. 2023)
Metody wykrywania wirusa
Najczęściej stosowanym badaniem w kierunku aktualnej lub przebytej infekcji wirusem Epsteina–Barra (EBV) jest oznaczanie przeciwciał IgM i IgG we krwi. To „odciski palców” zostawione na układzie odpornościowym po kontakcie z wirusem.
Przeciwciała IgM pojawiają się szybko po pierwszej infekcji i są dobrym markerem „świeżego” zakażenia. Jednak utrzymują się krótko, zwykle od kilku tygodni do 2–3 miesięcy, rzadziej dłużej. Potem znikają. Dlatego badanie IgM mówi nam tylko, czy infekcja była ostatnio, a nie czy wirus wciąż aktywnie krąży w organizmie.
Przeciwciała IgG (np. przeciw antygenowi kapsydowemu VCA lub białku EBNA) pojawiają się nieco później, ale pozostają na całe życie. Dodatni wynik mówi więc, że ktoś kiedykolwiek miał kontakt z EBV — a że wirus przenoszony jest łatwo, dotyczy to ponad 90% dorosłych ludzi. To ważne: dodatnie IgG nie oznacza choroby ani aktywnego zakażenia, tylko „ślad po spotkaniu”.
Dlatego więc same IgM i IgG to za mało. Przeciwciała nie pokazują, co się dzieje tu i teraz. Nie odróżnimy w ten sposób zdrowego nosicielstwa od przewlekłego problemu zdrowotnego.
Przeciwciała przeciwko antygenowi wczesnemu (EBV-EA, „early antigen”)
Kiedy EBV zaczyna się aktywnie namnażać, komórki zakażone produkują tzw. antygen wczesny (EA). Układ odpornościowy rozpoznaje go i wytwarza przeciwciała, które można zmierzyć w laboratorium (najczęściej klasy IgG, rzadziej IgA).
W świeżej infekcji antygen EA pojawia się zwykle razem z IgM przeciwko antygenowi kapsydowemu (VCA). Obecność przeciwciał anty-EA może więc potwierdzać aktywną fazę choroby, np. mononukleozę zakaźną. Jednak u części osób przeciwciała EA znikają po kilku miesiącach, ale u innych mogą utrzymywać się dłużej, nawet latami.
W łagodnym, przewlekłym nosicielstwie EA jest zwykle ujemne. Dlatego w tej fazie dodatni wynik może sugerować, że wirus chwilowo „ożył” (reaktywacja), ale pojedynczy test nigdy nie jest rozstrzygający.
W reaktywacji EBV EA bywa dodatnie, często równolegle z podwyższonym poziomem EBV DNA w krwi. To może być sygnał, że wirus powrócił do aktywności. Ale tu znów uwaga: u zdrowych osób okresowe dodatnie EA wcale nie musi oznaczać aktywnej choroby.
W ciężkiej przewlekłej aktywnej chorobie EBV (CAEBV) przeciwciała EA są bardzo często obecne i utrzymują się przewlekle. Wraz z wysokim poziomem DNA EBV we krwi i obrazem klinicznym są jednym z elementów układanki diagnostycznej. Jednak same nie są wystarczające. Dla całości obrazu klinicznego wymagane jest potwierdzenie obecności wirusa w limfocytach T i/lub limfocytach NK i ocena całokształtu obrazu klinicznego.
Podsumowując, przeciwciała przeciw EA można traktować jak lampkę kontrolną, która zapala się, gdy wirus jest bardziej aktywny. Ale ta lampka nie zawsze mówi prawdę: czasem świeci bez powodu, a czasem wcale się nie zapali mimo problemu. Dlatego EA jest pomocnym markerem – szczególnie w rozróżnianiu świeżej infekcji i przewlekłej aktywności, ale zawsze wymaga zestawienia z innymi badaniami (IgM, IgG, EBNA, a zwłaszcza ilościowym PCR DNA EBV) i przede wszystkim z objawami klinicznymi pacjenta.
(Pewien mądry Profesor powiedział kiedyś na jednym z wykładów, że jeśli obraz kliniczny pacjenta nie zgadza się z badaniami laboratoryjnymi, to liczy się stan kliniczny pacjenta, i to jest właśnie taki przypadek, gdy wyniki właściwie nigdy nie są 100-procentowo jednoznaczne, z drugiej strony objawy kliniczne reaktywacji wirusa są mało specyficzne dla reaktywacji EBV i mogą się pojawiać również przy innych chorobach, w szczególności innych wirusach podobnie się uprzewlekniających lub przewlekłej boreliozie)
Oznaczanie DNA wirusa EBV metodą PCR
Poza przeciwciałami coraz częściej wykorzystuje się w diagnostyce testy PCR, które wykrywają bezpośrednio materiał genetyczny wirusa EBV. To tak, jakby zajrzeć do organizmu z lupą i sprawdzić, czy wirus faktycznie jest obecny tu i teraz. Brzmi jednoznacznie – ale w praktyce interpretacja wyników nie jest wcale prosta.W literaturze naukowej przyjm,uje się, że EBV po przebyciu infekcji zostaje w organizmie na zawsze i ukrywa się w białych krwinkach. Jeśli w badaniu PCR użyjemy pełnej krwi lub izolowanych komórek odpornościowych (PBMC, ang. Peripheral Blood Mononuclear Cells), to wcale nie jest rzadkością, że test wyjdzie dodatni – i to nawet u całkiem zdrowych osób. W różnych populacjach odsetek dodatnich wyników w krwi w zdrowej populacji sięga 90-95%. To odzwierciedla normalne, bezobjawowe nosicielstwo.
PBMC (ang. Peripheral Blood Mononuclear Cells) to frakcja jednojądrzastych komórek krwi obwodowej. Otrzymuje się je z krwi metodą wirowania na gradiencie gęstości (np. Ficoll). PBMC zawierają głównie: Limfocyty T (CD4+ pomocnicze i CD8+ cytotoksyczne), Limfocyty B (komórki produkujące przeciwciała – to właśnie w nich EBV pozostaje w stanie utajenia), Komórki NK (natural killer), Monocyty (prekursory makrofagów i komórek dendrytycznych). Nie ma w nich komórek wielojądrzastych, takich jak granulocyty (neutrofile, eozynofile, bazofile) ani erytrocytów czy płytek krwi, bo te zostają usunięte w trakcie izolacji.
Natomiast w świeżej lub reaktywnej infekcji, jeśli wirus się namnaża, jego DNA pojawia się także w osoczu (części płynnej krwi, bez krwinek czerwonych, białych ani płytek). To znacznie silniejszy sygnał, że wirus jest aktywny. W ciężkich postaciach choroby, takich jak CAEBV – poziom DNA zarówno we krwi pełnej jak i w osoczu jest bardzo wysoki, zwykle ponad ustalone progi (np. ≥10 000 IU/ml). To ważne kryterium diagnostyczne.
Krew, osocze czy surowica?
Widzimy więc, że w przypadku tego, wcale nie taniego testu (koszt komercyjny ok. 500 zł), konieczne jest ścisłe określenie, w jakim materiale chcemy ten test wykonać, gdyż od tego uzależniona jest interpretacja. Konieczne jest również dokładne wczytanie się w treść artykułu naukowego, w którym badano PCR EBV u pacjentów, jeśli ten opisuje jakąś częstość wykrywania EBV w jakiejś populacji.
Osocze to płynna część krwi, oddzielona od komórek dzięki pobraniu krwi na antykoagulant (np. EDTA). Zawiera wszystkie białka, także czynniki krzepnięcia ale nie zawiera krwinek białych w których wirus może sobie przebywać bezobjawowo.
Surowica powstaje po skrzepnięciu krwi – w trakcie tego procesu czynniki krzepnięcia i część wolnego DNA mogą zostać „uwięzione” w skrzepie, będzie więc zawierać mniejsze ilości DNA wirusowego niż osocze.
W osoczu poziom EBV DNA jest zwykle wyższy i bardziej stabilny, bo materiał wirusowy nie zostaje utracony podczas krzepnięcia. W surowicy stężenie DNA EBV bywa niższe, a wynik częściej okazuje się fałszywie ujemny.
PCR w osoczu – jeśli wynik jest dodatni, zwykle oznacza to aktywniejszą replikację wirusa i większe znaczenie kliniczne (np. w przewlekłej aktywnej chorobie EBV czy u pacjentów po przeszczepach). PCR w surowicy – dodatni wynik także świadczy o obecności wirusa, ale ujemny nie zawsze wyklucza jego aktywności. To dlatego osocze uznaje się za bardziej wiarygodne w monitorowaniu wzbudzenia się replikacji wirusa w organizmie.
To co wynika z powyższej analizy to brak jednoznacznych progów dla „łagodnej aktywności”, co wynika choćby z pewnego continuum między tylko obecnością w krwinkach a łagodnym przemijającym wzbudzeniem replikacji wirusa, a z drugiej strony niekoniecznie proporcjonalną zależnością między poziomem wzbudzenia replikacji a ilością DNA wirusa we krwi/osoczu/surowicy.
Wniosek
Badanie PCR to potężne narzędzie, które daje wgląd w „tu i teraz” aktywności EBV. Ale kluczem jest kontekst: jaką próbkę zbadano, jakie są objawy pacjenta i jakie są wyniki innych testów. Dopiero złożenie wszystkich tych elementów pozwala z w miarę dużym prawdopodobieństwem stwierdzić, czy wirus jest tylko cichym pasażerem, czy też rzeczywiście powoduje chorobę.
CAEBV – chronic active EBV - definicja kliniczna
Omawianie form przewlekłej bytności wirusa zacznijmy od końca czyli od CAEBV. To rzadka choroba hematologiczno-immunologiczna. To najsilniejsza forma wzbudzenia aktywności wirusa w organizmie. Polega na klonalnym namnażaniu się limfocytów T i/lub NK zakażonych wirusem EBV. Choroba jest przewlekła, objawia się silną gorączką, powiększeniem wątroby/śledziony, zapaleniem naczyń, uszkodzeniem wątroby, płuc, skóry. W najnowszych kryteriach (2023) podstawą jest utrwalona obecność EBV DNA w krwi pełnej ≥10 000 IU/mL + dowód infekcji limfocytów T/NK. Forma ta jest stanem przedchłoniakowym. Może się przekształcić w aktywnego chłoniaka lub ziarnicę złośliwą. Jest to dobrze opisana w podręcznikach jednostka chorobowa gdyż ze względu na ciężki przebieg jest dogłębnie diagnozowana, różnicowana i opisywana.
Pozostałe wzbudzenia EBV
Tematem tego artykułu jest jednak kwestia tych łagodniejszych wzbudzeń wirusa i powikłań jego obecności, gdyż tutaj jest sporo niedomówień i niedodiagnozowań. W jakich organach i tkankach można spotkać wirusa lub jego uszkadzający wpływ? W większości przypadków pojawia się formalna trudność określenia, czy wirus jest fizycznie obecny w komórkach danej tkanki, czy też jest tylko obecny w limfocytach infiltrujących ten narząd, które następnie generują w tym narządzie stan zapalny, stres oksydacyjny, stres wapniowy i inne konsekwencje, wtórnie do wzbudzenia zapalnego limfocytów. Przejrzyjmy sobie, co literatura naukowa mówi na temat wpływu tego wirusa na różne tkanki i narządy. Dodam, że w moim przekonaniu jest to opis ciągle niepełny i nie obejmujący różnych łagodniejszych form wzbudzenia wirusa, gdyż te łagodne wzbudzenia, ze względu na niski i niespecyficzny zakres objawów, nie są zasadniczo diagnozowane dość drogą diagnostyką w tym kierunku.
EBV i śledziona – cichy magazyn i czasem pole bitwy
Śledziona to narząd układu odpornościowego, położony w lewym podżebrzu. Działa jak filtr krwi – usuwa stare krwinki i pomaga w walce z infekcjami. Nic dziwnego, że w czasie zakażenia EBV, który szczególnie mocno angażuje układ limfatyczny, śledziona znajduje się w centrum wydarzeń. Dlaczego śledziona się powiększa? W ostrej mononukleozie u nawet 40–50% chorych dochodzi do powiększenia śledziony (splenomegalii). Dzieje się tak, ponieważ:
· namnażające się limfocyty B oraz aktywowane limfocyty T gromadzą się w jej miąższu,
· śledziona działa jak „magazyn” krwinek i limfocytów walczących z wirusem,
· nasila się przepływ krwi i aktywność immunologiczna.
Powiększona śledziona jest zwykle bezbolesna, choć czasem pacjenci odczuwają ucisk lub dyskomfort w lewym boku.
Rzadkie, ale groźne powikłanie – pęknięcie śledziony
W bardzo nielicznych przypadkach (ok. 0,1–0,5% chorych na mononukleozę) powiększona i krucha śledziona może pęknąć. Zwykle dzieje się to w ciągu pierwszych 2–3 tygodni choroby, czasem nawet przy niewielkim urazie (np. podczas uprawiania sportu kontaktowego). Objawia się nagłym bólem w lewym podżebrzu i objawami wstrząsu. To stan zagrażający życiu, wymagający pilnej pomocy chirurgicznej. Dlatego lekarze często zalecają, by osoby z mononukleozą unikały sportów kontaktowych i dużego wysiłku przez kilka tygodni od zachorowania.
W przewlekłych postaciach infekcji EBV (CAEBV) śledziona bywa stale powiększona. To wynik ciągłego gromadzenia się zakażonych limfocytów i przewlekłego stanu zapalnego. Splenomegalia jest jednym z kluczowych objawów tego ciężkiego schorzenia.
Podsumowując, śledziona w EBV działa jak „centrum logistyczne” układu odpornościowego. Zwykle jej powiększenie jest nieszkodliwe i przemijające, ale w rzadkich sytuacjach może skończyć się groźnym powikłaniem – pęknięciem śledziony. W przewlekłej postaci EBV to z kolei sygnał, że organizm od dawna toczy walkę z wirusem.
(Sylvester, Buchanan et al. 2019, Longi, Edakkavil et al. 2025)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559285/?utm_source=chatgpt.com
Jak wirus EBV wpływa na układ nerwowy?
U części osób wirus potrafi wnikać głębiej i oddziaływać na układ nerwowy. Może to robić bezpośrednio, infekując komórki nerwowe, albo pośrednio – przez zakażone limfocyty B, które przedostają się do mózgu i wywołują stan zapalny. Badania pokazują, że EBV dostaje się do układu nerwowego różnymi drogami: przez krew albo „pod prąd” wzdłuż włókien nerwowych.
1. Centralny układ nerwowy (CNS – mózg i rdzeń kręgowy)
EBV może wywoływać różne formy zapalenia:
- Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (meningitis) – zwykle łagodne (przynajmniej w porównaniu do zapaleń bakteryjnych) i samoograniczające się, ale dające bóle głowy, sztywność karku, światłowstręt i inne nieswoiste objawy neurologiczne.
- Zapalenie mózgu (encefalitis) – rzadkie, lecz ciężkie; opisano niespełna sto przypadków na całym świecie. Objawy obejmują splątanie, drgawki, a nawet śpiączkę.
- Meningoencefalitis – jednoczesne zapalenie mózgu i opon. Do tego dochodzą zaburzenia neuropsychiatryczne: ataksja móżdżkowa (zaburzenia równowagi), niedowłady połowicze, problemy ze snem, a nawet psychozy. Spektrum objawów może być szerokie.
2. Obwodowy układ nerwowy (PNS – nerwy poza mózgiem i rdzeniem)
EBV bywa też powiązany z chorobami nerwów obwodowych:
- Zespół Guillain–Barré – jest to ciężka, autoimmunologiczna neuropatia demielinizacyjna, często rozwijająca się po infekcji wirusowej. Objawia się osłabieniem mięśni, czasem prowadzącym do paraliżu. Stan zapalny osłonek mielinowych sprawia, że włókna przestają przewodzić impulsy nerwowe, i te nie dochodzą do mięśni. Po wyciszeniu stanu zapalnego objawy w różnym czasie w większości ustępują, ale przebiegi bywają różne.
- Inne neuropatie – uszkodzenia mogą dotyczyć zarówno pojedynczych nerwów (mononeuropatie), wielu nerwów naraz (polineuropatie), jak i włókien układu autonomicznego.
- Neuropatia małych włókien – objawiająca się pieczeniem i kłuciem w kończynach; w niektórych badaniach wykrywano DNA EBV w płynie mózgowo-rdzeniowym chorych z tymi objawami.
3. Stwardnienie rozsiane (SM) i autoimmunizacja
Od lat badano związek EBV ze stwardnieniem rozsianym – chorobą, w której układ odpornościowy niszczy osłonki mielinowe neuronów. Wiadomo, że osoby zakażone EBV mają nawet 30x wyższe ryzyko rozwoju SM niż osoby niezakażone. To nie znaczy, że każdy nosiciel zachoruje – potrzebne są też dodatkowe czynniki, jak genetyka czy środowisko –związek jest jednoznaczny, jednak nie określono na ile jest on bezpośredni czyli obecność wirusa w osłonkach mielinowych, które się rozpadają, na ile pośredni, poprzez nieadekwatną aktywację układu immunologicznego, a na ile daleko pośredni, czyli stworzenie jakiegoś korzystniejszego środowiska w organizmie dla innych czynników powodujących SM.
Trzeba oczywiście dodać, że powyższe opisy są niezależne od CAEBV, czyli jest to jakaś inna forma obecności EBV w organizmie indukująca tego typu objawy. Nie można wykluczyć, że liczne inne łagodniejsze objawy neurologiczne mogą być również powodowane tym wirusem (lub ewentualnie innymi wirusami neurotropowymi), tylko ze względu na mniejsze nasilenie objawów lub specyfikę psychiatryczno-psychologiczną nie są diagnozowane w tym kierunku.
(Dodig, Ngo et al. 2010, Tselis 2014, Zhang, Zuo et al. 2021, Zhang, Zuo et al. 2022, Soni, Ora et al. 2023, Gomes, André et al. 2024)
https://www.healthline.com/health/epstein-barr-virus-neurological-symptoms?utm_source=chatgpt.com
EBV a choroby tarczycy
Tarczyca to niewielki gruczoł w kształcie motyla u podstawy szyi, ale jej wpływ na organizm jest ogromny – kontroluje metabolizm, temperaturę ciała, poziom energii, a nawet nastrój. Od dawna podejrzewano, że wirus Epsteina–Barra (EBV) może mieć związek z chorobami tarczycy. Dziś wiemy już, że to podejrzenie nie jest bezpodstawne.
W chorobach autoimmunologicznych, takich jak Hashimoto (najczęstsza przyczyna (objawów) niedoczynności tarczycy) czy choroba Gravesa-Basedowa (częsta przyczyna nadczynności), układ odpornościowy zaczyna atakować własny gruczoł. EBV jest jednym z podejrzanych o zapoczątkowanie tego procesu.
Badania histopatologiczne wykazały obecność materiału genetycznego EBV (RNA EBER) w tkankach tarczycy u około 81% pacjentów z Hashimoto i u 63% pacjentów z Gravesa-Basedowa. Wykazały też białko LMP1 (charakterystyczne dla EBV) u 34% pacjentów z Hashimoto. W innym badaniu z Sudanu EBV-LMP1 stwierdzono u 11% pacjentów z Hashimoto, autorzy Ci sugerują też, że wirus może zwiększać ryzyko rzadkiego chłoniaka tarczycy.
Wirus nie tylko przebywa w obrębie tarczycy – potrafi też manipulować układem odpornościowym: zmienia poziomy cytokin (białek regulujących zapalenie), aktywuje receptory odporności (TLR) i imituje własne białka organizmu. To może prowadzić do błędnego ataku na tarczycę.
I znowu nie ma pewności czy wirus wchodzi do komórek tarczycy, czy tylko aktywowane limfocyty generują stan zapalny niszczący stopniowo miąższ gruczołu. No i czy aktywowane limfocyty są wzbudzane tym wirusem, czy może jakimś innym patogenem? Czy może w ogóle jakimś czynnikiem nie-mikrobiologicznym? U różnych ludzi przyczyna może być odmienna…
Podostre zapalenie tarczycy (choroba de Quervaina)
EBV wymienia się również wśród wirusów mogących wywoływać podostre zapalenie tarczycy – chorobę, która zaczyna się gorączką i bólem szyi, prowadzi do krótkotrwałej nadczynności tarczycy, a następnie do jej niedoczynności. Tu EBV nie jest jedynym potencjalnym winowajcą, ale stoi w jednym szeregu z innymi patogenami podejrzanymi o sprawstwo jak adenowirusy czy wirus świnki.
EBV a nowotwory tarczycy
Czy wirus może brać udział w rozwoju raka tarczycy? W niektórych populacjach (np. w Azji) badania wykazywały obecność DNA EBV lub białek wirusowych w tkankach raka brodawkowatego (PTC). Jednak w dużych badaniach chińskich, gdzie przeanalizowano ponad 380 próbek, EBV nie znaleziono w komórkach nowotworowych. To pokazuje, że wyniki są sprzeczne i temat wymaga dalszych badań.
(Janegova, Janega et al. 2015, Dittfeld, Gwizdek et al. 2016, Pyzik, Grywalska et al. 2019, Yu, Ge et al. 2019, Hamad, Mohamed et al. 2023, Wu, Jiang et al. 2024)
EBV a choroby trzustki
Doniesienia dotyczące powodowania ostrego zapalenia trzustki przez wirus EBV są bardzo rzadkie, tym niemniej takie doniesienia są i wirus ten jest wymieniany jako jedna z rzadkich ale możliwych przyczyn tej choroby.
Z trzustką związana jest też cukrzyca typu I, w której reakcja autoimmunologiczna niszczy komórki beta produkujące insulinę. Liczne badania próbowały określić potencjalny wpływ EBV na tę chorobę, jednak wyniki są niejednoznaczne. Istnieją relatywnie silne przesłanki, że obecność/reaktywacja wirusa mogą być czynnikiem inicjującym reakcję autoimmunologiczną. Każdy z nas ma w DNA pewne miejsca (tzw. locusy), które zwiększają lub zmniejszają ryzyko chorób – np. cukrzycy typu 1, stwardnienia rozsianego czy tocznia. To są „genetyczne przełączniki” odporności. Okazało się, że białko wirusa EBV o nazwie EBNA2 potrafi się przyczepiać właśnie do takich miejsc w DNA. Gdy to zrobi, może zmienić aktywność genów odpornościowych w tych newralgicznych punktach. W praktyce: jeśli ktoś ma wariant genu predysponujący do autoimmunizacji, EBV może dodatkowo „podkręcić” ten sygnał i przyspieszyć rozwój choroby.
(Caprio, Patel et al. 2018, Accomando, Restivo et al. 2022, Coffin, Zatoulovski et al. 2025)
EBV a fibromialgia i schorzenia tkanki łącznej / powięzi
EBV jest często wymieniany jako czynnik mogący inicjować lub sprzyjać rozwojowi fibromialgii, co może mieć związek z prowokowaniem autoimmunizacji lub neurozapalnych procesów w tkankach miękkich. W jednym małym badaniu (21 osób) u wszystkich uczestników z rozpoznaną fibromialgią wykryto zwiększone miano przeciwciał IgG przeciw EBV, co może sugerować niedawną lub przewlekłą reakcję immunologiczną na wirusa. Artykuły popularnonaukowe i edukacyjne często łączą EBV z zespołami przewlekłego bólu, w tym fibromialgią i neuropatią małych włókien, argumentując, że reaktywacja EBV może prowadzić do produkcji autoprzeciwciał, objawów neurozapalnych oraz uszkodzenia delikatnych tkanek takich jak powięź, błony i małe nerwy. Niektóre źródła mówią wręcz o możliwości, że limfocyty zainfekowane wirusem EBV mogą migrować do tkanek jak powięzie, powodować stan zapalny i przewlekły ból.
Pewne chroniczne dolegliwości związane z tkanką łączną jak zrostowe zapalenie pajęczynówki (adhesive arachnoiditis, AA) były badane pod kątem związku z EBV. W opisach tych przypadków u ponad 80 pacjentów z AA stwierdzono wyjątkowo wysokie poziomy przeciwciał IgG przeciw EBV, a wielu z nich miało też zespół Ehlersa-Danlosa, fibromialgię lub neuropatię małych włókien. co zasugerowało możliwy wspólny immunologiczny lub wirusowy początek tych dolegliwości. Strony poświęcone EBV oraz chronicznemu bólowi wspominają, że reaktywacja EBV może niszczyć delikatne struktury: powięzie, tkankę łączną, małe włókna nerwowe, neurony i w ten sposób przyczyniać się do przewlekłego, trudnego do leczenia bólu.
EBV a zaburzenia krzepnięcia i DIC
Wpływ EBV na zaburzenia krzepnięcia nie jest aż tak silny jak nieco podobnego wirusa cytomegalii, jednak istnieją doniesienia na ten temat. Najważniejsze zmiany które mogą być związane z EBV ( choć raczej najczęściej wynikają z innej przyczyny) to:
- małopłytkowość – jest ona dobrze udokumentowana w mononukleozie. Zdarzają się ciężkie małopłytkowości towarzyszące ostrym infekcjom. Osobiście podejrzewam, że niewielkie obniżenia płytek lub nawet płytki w dolnej normie (150-200) są dość częstym objawem obecności wirusa w organizmie. Pokazują to korelacje z pomiarami testu biorezonansowego. Tyle że nie jest to metoda uznawana przez środowiska lekarskie.
Zdarzenia zakrzepowe - Opisywano zakrzepicę żylną (m.in. zakrzepicę żyły wrotnej) podczas ostrej infekcji EBV — zebrane serie przypadków potwierdzają, że wirus może działać prozakrzepowo, choć skala zjawiska jest znacznie mniejsza niż w przypadku cytomegalowirusa, w którym to przypadku zakrzepica żyły wrotnej ma występować nawet u kilku procent osób z obecnością tego wirusa w organizmie.
Inne rzadkie a właściwie kazuistyczne przypadki to autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (tzw. DIC), mikroangiopatie zakrzepowe.
Możliwe mechanizmy molekularne obejmują: aktywację śródbłonka i krzepnięcia przez cytokiny, autoimmunizację przeciwpłytkową, zaburzenia białka ADAMTS13, niewydolność wątroby – w uszkodzeniu wątroby wywołanym EBV koagulopatia może wynikać także z upośledzonej syntezy czynników krzepnięcia.
EBV i wątroba – od lekkiego podrażnienia do ciężkiej niewydolności
U większości osób wirus Epsteina–Barra daje tylko niewielkie zmiany w wątrobie. Podczas mononukleozy badania krwi często pokazują lekko podwyższone enzymy wątrobowe (ALT, AST), ale wątroba radzi sobie z tym i wraca do normy. Czasem jednak EBV potrafi uderzyć dużo mocniej i spowodować ostrą niewydolność wątroby – lekarze mówią wtedy o EBV-ALF (Acute Liver Failure). To niezwykle rzadkie, ale bardzo poważne powikłanie.
Jak to się objawia? Nagła żółtaczka, bardzo wysokie próby wątrobowe (Aspat Alat), zaburzenia krzepnięcia krwi, a w ciężkich przypadkach – objawy uszkodzenia mózgu (splątanie, senność, śpiączka).
Co ciekawe, sam wirus zwykle nie siedzi w komórkach wątroby. Problemem jest reakcja układu odpornościowego. Zakażone limfocyty wnikają do wątroby i wywołują gwałtowny stan zapalny. Dochodzi do tzw. „burzy cytokin” – układ odpornościowy działa tak mocno, że niszczy także zdrowe komórki wątroby.
W większości przypadków mononukleoza nie zostawia trwałego śladu w wątrobie. Ale w wyjątkowych sytuacjach EBV-ALF bywa na tyle groźne, że jedynym ratunkiem jest przeszczepienie wątroby.
Łagodne zmiany w wątrobie podczas infekcji EBV
Podczas mononukleozy lekarze często zauważają w badaniach krwi niewielki wzrost enzymów wątrobowych – tzw. Alat i Aspat. To naturalne pytanie: co one oznaczają?
AlAT i AspAT to białka, które znajdują się w środku komórek wątroby. Ich zadaniem jest udział w przemianach metabolicznych. W normalnych warunkach nie powinny krążyć we krwi. Kiedy komórki wątroby ulegają rozpadowi, niewielkie ilości tych enzymów „wylewają się” do krwiobiegu. Laboratorium to wychwytuje i zapisuje jako „podwyższony poziom Alat/Aspat”. Dlaczego komórki wątroby się rozpadają przy EBV? EBV nie namnaża się masowo w samych hepatocytach, ale infekcja pobudza układ odpornościowy. Zakażone limfocyty B „wpadają” do wątroby i wywołują stan zapalny. W trakcie takiej reakcji odpornościowej część hepatocytów ulega uszkodzeniu i obumiera. Efekt? Enzymy wątrobowe dostają się do krwi, ale ich poziom zwykle nie przekracza kilku razy normy.
Proces ten jest przejściowy. Wątroba ma ogromną zdolność regeneracji, a niewielka liczba zniszczonych komórek szybko zostaje zastąpiona nowymi. Dlatego u większości osób wyniki badań wracają do normy w ciągu kilku tygodni, zasadniczo nie ma trwałych następstw. Pytanie oczywiście, czy jeśli wirus ulega okresowemu wzbudzeniu, czy nie dochodzi u niektórych osób również do okresowego niewielkiego wzbudzenia stanu zapalnego w wątrobie?
OSOBIŚCIE podejrzewam takie zjawisko, jeśli Aspat i Alat są w normie jednak zbliżają się do jej górnej granicy a ALAT jest większy niż Aspat. (Normalnie Aspat jest nieco większy niż Alat. Przy uszkodzeniu wątroby bardziej rośnie Alat a przy uszkodzeniach innych tkanek bardziej rośnie Aspat). Więc jeśli ALAT jest większy niż Aspat, nawet w obrębie normy, to możliwe jest, że przyczyną jest jakaś subtelna aktywacja stanu zapalnego w wątrobie.
Mechanizmy molekularne uprzewlekniania się wirusa EBV
Ponieważ ten rozdział może być ciekawy raczej tylko dla specjalistów, potraktuję go skrótowo. Chodzi tu raczej o zobrazowanie, jak liczne mechanizmy molekularne wypracowują różne patogeny by uniknąć odpowiedzi immunologicznej i wejść w stan przewlekły. Pisałem już o tym przy okazji boreliozy i SARS-CoV-2. Teraz garść informacji o EBV:
1) Tłumienie osi interferonowej (słabszy start wrodzonej odporności przeciwwirusowej)
EBV produkuje kilka białek, które blokują produkcję i działanie interferonu IFN-I odpowiedzialnego z aktywację odporności przeciwwirusowej:
- Białko wirusa LF2 wiąże IRF7 (Interferon regulatory Factor 7) i hamuje jego dimeryzację, w skutek czego powstaje mniej IFN-α. Szybka reakcja przeciwwirusowa organizmu zostaje wyhamowana a wirus może się spokojnie namnażać. (Wu, Fossum et al. 2009)
- BRLF1 (Rta) zmniejsza poziomy IRF3/IRF7 i hamuje transkrypcję IFN-β. (Bentz, Liu et al. 2010)
- BGLF2 „wcina się” w szlak JAK–STAT (wiąże Tyk2, ogranicza fosforylację STAT1/STAT3), osłabiając odpowiedź na IFN-α i sprzyjając reaktywacji EBV. Liu, Sadaoka et al. 2020)
- BPLF1 (deubikwitynaza) hamuje sygnalizację TLR/TRAF6 oraz ścieżki cGAS–STING/TBK1 i RIG-I/MAVS, wyciszając indukcję IFN. (Saito, Murata et al. 2013, Lui, Bharti et al. 2023)
W efekcie sygnał alarmowy odpowiedzi przeciwwirusowej jest stłumiony, co ułatwia utrzymanie latencji lub „cichą” replikację.
2) Ucieczka przed limfocytami T: wygaszanie prezentacji antygenu i „host shutoff”
- Białko wirusa BNLF2a blokuje transporter TAP1/TAP2 → białka wirusa nie trafiają na MHC I i dalej na błonę zewnętrzną komórki, przez co limfocyty cytotoksyczne nie widzą, że komórka jest obciążona wirusem. (Croft, Shannon-Lowe et al. 2009, Wycisk, Lin et al. 2011)
- Białko wirusa EBNA1 dzięki sekwencji Gly-Ala (GAr) hamuje własną degradację/procesowanie i obniża prezentację na MHC I; dodatkowo obniża własną translację – oba efekty zmniejszają widoczność wirusa dla limfocytów CD8⁺. EBVNA1 ponadto przykleja DNA wirusa do DNA gospodarza i umożliwia przenoszenie DNA wirusa do potomnych komórek w czasie podziału komórki. (Levitskaya, Coram et al. 1995, Levitskaya, Sharipo et al. 1997, Apcher, Daskalogianni et al. 2010)
- BGLF5 wywołuje globalną degradację mRNA gospodarza i wyciszenie licznych genów obronnych. W to miejsce pobudzona jest produkcja białek wirusa. (Rowe, Glaunsinger et al. 2007, Casco, Ohashi et al. 2024)
· miRNA EBV (klastry BART/BHRF1) celują w transkrypty związane z odpornością i prezentacją, a także promują PD-L1 i transformację nowotworową. (Li, He et al. 2020, Wang, Ge et al. 2022)
3) Manipulacja autofagią (hamowanie lub „przekierowanie” strumienia)
EBV potrafi zarówno hamować, jak i aktywować komponenty autofagii – w zależności od typu komórki i fazy cyklu:
- BHRF1/BALF1 (homologi BCL-2) mogą wiązać komponenty kompleksu Beclin-1 i tłumić powstawanie autofagosomów. (Shao, Borde et al. 2019)
- LMP1 w limfocytach B przez NF-κB/PI3K–Akt–mTOR potrafi obniżać autofagię (mTOR – klasyczny inhibitor), podczas gdy w nabłonku NPC bywa obserwowana indukcja autofagii sprzyjająca przeżyciu i wydzielaniu egzosomów – netto korzyść dla wirusa (Mack and Munger 2012)
- EBNA3C może podnosić bazalną autofagię i wykorzystywać ją do przeżycia zakażonych B-komórek. (Bhattacharjee, Bose et al. 2018)
Takie „strojenie” autofagii może zmniejszać prezentację antygenów, podtrzymywać metabolizm komórki gospodarza i ułatwiać przewlekły stan zapalny.
4) Przesterowanie szlaków sygnalizacyjnych (sygnały przeżycia i proliferacji)
- Wirusowe białko LMP1 działa jak mimetyk receptora CD40 na limfocytach B i uruchamia NF-κB, MAPK/JNK/p38, PI3K/Akt/mTOR oraz JAK/STAT; zwiększa ekspresję genów pro-przetrwaniowych i może podnosić PD-L1 – białko hamujące limfocyty. Skutek – limfocyty B zakażone wirusem nie giną spontanicznie w zadanym czasie tylko żyją dłużej i jeszcze się dzielą. (Luo, Liu et al. 2021, Wang and Ning 2021, Wang, Ge et al. 2022)
- LMP2A to mimetyk receptora BCR (motyw ITAM); konstytutywnie angażuje Syk/Src → PI3K–Akt, daje sygnały przeżycia i pomaga utrzymać latencję wirusa, a równocześnie potrafi „rozprzęgać” prawdziwe sygnały BCR. (Caldwell, Wilson et al. 1998, Hatton, Lambert et al. 2012, Incrocci, Monroy Del Toro et al. 2024)
- To właśnie dzięki białkom LMP EBV potrafi przeżyć w gospodarzu przez całe życie. To przestawienie przełącza limfocyty na tor proliferacji i odporności na apoptozę (nie włącza się programowana śmierć komórki), co ułatwia długotrwałą obecność zakażonych klonów. LMP biorą udział zarówno w chorobach autoimmunologicznych (np. Hashimoto), jak i w nowotworach związanych z EBV (rak nosogardła, chłoniaki).
5) Hamowanie apoptozy (kontrolowanej śmierci komórki) i immunomodulacja cytokinowa
- Wirusowe białka BHRF1 i BALF1 (vBCL-2) bezpośrednio neutralizują proapoptotyczne białka (Bim, Bid, Puma, Bak), zwiększając oporność na czynniki śmierci i chemioterapię. W efekcie apoptoza komórek obciążonych wirusem nie zachodzi (Kvansakul, Wei et al. 2010, Fitzsimmons, Cartlidge et al. 2020)
Białko wirusa vIL-10 (BCRF1) – wirusowa wersja IL-10 – tłumi aktywację makrofagów/limfocytów T, obniża produkcję cytokin i pomaga w utrzymaniu tolerancji na zakażenie. (Hsu, Malefyt et al. 1990, Albanese, Tagawa et al. 2022)
Podsumowanie
Wirus Epsteina–Barra to mistrz przetrwania. Potrafi ukrywać się w limfocytach B, włączać i wyłączać różne zestawy swoich białek (EBNA1, LMP, LF2, BGLF5, BHRF1/BALF1), manipulować układem odpornościowym i oszukiwać mechanizmy obronne człowieka. Dzięki temu pozostaje z nami przez całe życie – czasem cicho i niezauważenie, a czasem wywołując choroby autoimmunologiczne, nowotwory czy ciężkie zespoły zapalne.
Dobrze znamy ostre oblicze EBV – mononukleozę z gorączką, bólem gardła i powiększoną śledzioną. Znamy też dramatyczne postacie, takie jak przewlekła aktywna choroba EBV (CAEBV), ostra niewydolność wątroby (EBV-ALF) czy choroby nowotworowe związane z wirusem.
Największą zagadką pozostają jednak łagodne formy wzbudzenia wirusa, które u wielu osób wykrywa się dziś testami PCR we krwi. Nie wiemy, co dokładnie oznacza obecność EBV DNA u osób pozornie zdrowych – czy to chwilowy epizod, naturalne „mrugnięcie” wirusa, czy początek czegoś poważniejszego. To właśnie te ciche, subkliniczne formy reaktywacji budzą największe pytania naukowców.
Jedno jest pewne: EBV to nie tylko „choroba pocałunków”, ale przebiegły towarzysz człowieka, którego rola w zdrowiu i chorobie dopiero zaczyna się w pełni odsłaniać.
Pozdrawiam serdecznie,
Prof. UAM dr hab. inf., dr med. Krzysztof Michalak
Wybrana przykładowa literatura:
Accomando, S., G. A. Restivo, S. Scalzo, M. Guardino, G. Corsello and M. Giuffrè (2022). "Epstein-Barr virus-associated acute pancreatitis: a clinical report and review of literature." Ital J Pediatr 48(1): 160.
Albanese, M., T. Tagawa and W. Hammerschmidt (2022). "Strategies of Epstein-Barr virus to evade innate antiviral immunity of its human host." Frontiers in Microbiology Volume 13 - 2022.
Apcher, S., C. Daskalogianni, B. Manoury and R. Fåhraeus (2010). "Epstein Barr Virus-Encoded EBNA1 Interference with MHC Class I Antigen Presentation Reveals a Close Correlation between mRNA Translation Initiation and Antigen Presentation." PLOS Pathogens 6(10): e1001151.
Bentz, G. L., R. Liu, A. M. Hahn, J. Shackelford and J. S. Pagano (2010). "Epstein-Barr virus BRLF1 inhibits transcription of IRF3 and IRF7 and suppresses induction of interferon-beta." Virology 402(1): 121-128.
Bhattacharjee, S., P. Bose, K. Patel, S. G. Roy, C. Gain, H. Gowda, E. S. Robertson and A. Saha (2018). "Transcriptional and epigenetic modulation of autophagy promotes EBV oncoprotein EBNA3C induced B-cell survival." Cell Death & Disease 9(6): 605.
Caldwell, R. G., J. B. Wilson, S. J. Anderson and R. Longnecker (1998). "Epstein-Barr Virus LMP2A Drives B Cell Development and Survival in the Absence of Normal B Cell Receptor Signals." Immunity 9(3): 405-411.
Caprio, C., V. Patel and H. Gonzalez (2018). "Acute Epstein-Barr Virus-Induced Acute Pancreatitis and Cholestatic Hepatitis: 1440." Official journal of the American College of Gastroenterology | ACG 113.
Casco, A., M. Ohashi and E. Johannsen (2024). "Epstein-Barr virus induces host shutoff extensively via BGLF5-independent mechanisms." Cell Reports 43(10).
Coffin, M. K., M. Zatoulovski, Z. Tashpulatova, J. De Castro and S. Johnson (2025). "Unveiling the Puzzle: Reactivated Epstein-Barr Virus-Associated Pancreatitis in a Young Adult." Cureus 17(2): e79643.
Croft, N. P., C. Shannon-Lowe, A. I. Bell, D. Horst, E. Kremmer, M. E. Ressing, E. J. H. J. Wiertz, J. M. Middeldorp, M. Rowe, A. B. Rickinson and A. D. Hislop (2009). "Stage-Specific Inhibition of MHC Class I Presentation by the Epstein-Barr Virus BNLF2a Protein during Virus Lytic Cycle." PLOS Pathogens 5(6): e1000490.
De Paschale, M. and P. Clerici (2012). "Serological diagnosis of Epstein-Barr virus infection: Problems and solutions." World J Virol 1(1): 31-43.
Dittfeld, A., K. Gwizdek, M. Michalski and R. Wojnicz (2016). "A possible link between the Epstein-Barr virus infection and autoimmune thyroid disorders." Cent Eur J Immunol 41(3): 297-301.
Dodig, D., M. Ngo, D. Bailey and V. Bril (2010). "Brachial plexopathy complicating Epstein-Barr virus infection in an adult." Acta Myol 29(2): 357-359.
Fitzsimmons, L., R. Cartlidge, C. Chang, N. Sejic, L. C. A. Galbraith, C. D. Suraweera, D. Croom-Carter, G. Dewson, R. J. Tierney, A. I. Bell, C. Shannon-Lowe, M. J. Herold, A. B. Rickinson, P. M. Colman, D. C. S. Huang, A. Strasser, M. Kvansakul, M. Rowe and G. L. Kelly (2020). "EBV BCL-2 homologue BHRF1 drives chemoresistance and lymphomagenesis by inhibiting multiple cellular pro-apoptotic proteins." Cell Death Differ 27(5): 1554-1568.
Gomes, D., R. André, C. Oliveira, S. Camões, C. R. Silva and M. L. Mendes (2024). "Neurological Spectrum of Epstein-Barr Virus Infection: A Rare Clinical Case." Cureus 16(1): e53302.
Hamad, M. N., F. I. Mohamed, M. M. Osman, A. A. Jadid, I. K. Abdalrhman, A. M. Yousif, T. Alabid, A. M. M. Edris, N. S. Mohamed, E. E. Siddig and A. Ahmed (2023). "Molecular detection of Epstein-Barr virus among Sudanese patients diagnosed with Hashimoto’s thyroiditis." BMC Research Notes 16(1): 283.
Hatton, O., S. L. Lambert, S. M. Krams and O. M. Martinez (2012). "Src Kinase and Syk Activation Initiate PI3K Signaling by a Chimeric Latent Membrane Protein 1 in Epstein-Barr Virus (EBV)+ B Cell Lymphomas." PLOS ONE 7(8): e42610.
Hsu, D.-H., R. d. W. Malefyt, D. F. Fiorentino, M.-N. Dang, P. Vieira, J. deVries, H. Spits, T. R. Mosmann and K. W. Moore (1990). "Expression of Interleukin-10 Activity by Epstein-Barr Virus Protein BCRF1." Science 250(4982): 830-832.
Incrocci, R., R. Monroy Del Toro, G. Devitt, M. Salimian, K. Braich and M. Swanson-Mungerson (2024) "Epstein–Barr Virus Latent Membrane Protein 2A (LMP2A) Enhances ATP Production in B Cell Tumors through mTOR and HIF-1α." International Journal of Molecular Sciences 25 DOI: 10.3390/ijms25073944.
Janegova, A., P. Janega, B. Rychly, K. Kuracinova and P. Babal (2015). "The role of Epstein-Barr virus infection in the development of autoimmune thyroid diseases." Endokrynol Pol 66(2): 132-136.
Kvansakul, M., A. H. Wei, J. I. Fletcher, S. N. Willis, L. Chen, A. W. Roberts, D. C. S. Huang and P. M. Colman (2010). "Structural Basis for Apoptosis Inhibition by Epstein-Barr Virus BHRF1." PLOS Pathogens 6(12): e1001236.
Levitskaya, J., M. Coram, V. Levitsky, S. Imreh, P. M. Steigerwald-Mullen, G. Klein, M. G. Kurilla and M. G. Masucci (1995). "Inhibition of antigen processing by the internal repeat region of the Epstein-Barr virus nuclear antigen-1." Nature 375(6533): 685-688.
Levitskaya, J., A. Sharipo, A. Leonchiks, A. Ciechanover and M. G. Masucci (1997). "Inhibition of ubiquitin/proteasome-dependent protein degradation by the Gly-Ala repeat domain of the Epstein-Barr virus nuclear antigen 1." Proc Natl Acad Sci U S A 94(23): 12616-12621.
Li, W., C. He, J. Wu, D. Yang and W. Yi (2020). "Epstein barr virus encodes miRNAs to assist host immune escape." J Cancer 11(8): 2091-2100.
Liu, X., T. Sadaoka, T. Krogmann and J. I. Cohen (2020). "Epstein-Barr Virus (EBV) Tegument Protein BGLF2 Suppresses Type I Interferon Signaling To Promote EBV Reactivation." J Virol 94(11).
Longi, A. A., Z. Edakkavil, M. Fazlani, N. Rajesh and M. O. Quraishi (2025). "Splenic Rupture in Infectious Mononucleosis: A Case Report." Cureus 17(5): e83438.
Lui, W.-Y., A. Bharti, N.-H. M. Wong, S. Jangra, M. G. Botelho, K.-S. Yuen and D.-Y. Jin (2023). "Suppression of cGAS- and RIG-I-mediated innate immune signaling by Epstein-Barr virus deubiquitinase BPLF1." PLOS Pathogens 19(2): e1011186.
Luo, Y., Y. Liu, C. Wang and R. Gan (2021). "Signaling pathways of EBV-induced oncogenesis." Cancer Cell International 21(1): 93.
Mack, H. I. and K. Munger (2012). "Modulation of autophagy-like processes by tumor viruses." Cells 1(3): 204-247.
Odumade, O. A., K. A. Hogquist and H. H. Balfour, Jr. (2011). "Progress and problems in understanding and managing primary Epstein-Barr virus infections." Clin Microbiol Rev 24(1): 193-209.
Pyzik, A., E. Grywalska, B. Matyjaszek-Matuszek, J. Ludian, E. Kiszczak-Bochyńska, A. Smoleń, J. Roliński and D. Pyzik (2019). "Does the Epstein-Barr Virus Play a Role in the Pathogenesis of Graves" Disease?" Int J Mol Sci 20(13).
Rowe, M., B. Glaunsinger, D. van Leeuwen, J. Zuo, D. Sweetman, D. Ganem, J. Middeldorp, E. J. Wiertz and M. E. Ressing (2007). "Host shutoff during productive Epstein-Barr virus infection is mediated by BGLF5 and may contribute to immune evasion." Proc Natl Acad Sci U S A 104(9): 3366-3371.
Saito, S., T. Murata, T. Kanda, H. Isomura, Y. Narita, A. Sugimoto, D. Kawashima and T. Tsurumi (2013). "Epstein-Barr virus deubiquitinase downregulates TRAF6-mediated NF-κB signaling during productive replication." J Virol 87(7): 4060-4070.
Shao, Z., C. Borde, F. Quignon, A. Escargueil and V. Maréchal (2019) "Epstein–Barr Virus BALF0 and BALF1 Modulate Autophagy." Viruses 11 DOI: 10.3390/v11121099.
Soni, N., M. Ora, R. Singh, P. Mehta, A. Agarwal and G. Bathla (2023). "Unpacking the CNS Manifestations of Epstein-Barr Virus: An Imaging Perspective." American Journal of Neuroradiology.
Sylvester, J. E., B. K. Buchanan, S. L. Paradise, J. J. Yauger and A. I. Beutler (2019). "Association of Splenic Rupture and Infectious Mononucleosis: A Retrospective Analysis and Review of Return-to-Play Recommendations." Sports Health 11(6): 543-549.
Sylvester, J. E., B. K. Buchanan and T. W. Silva (2023). "Infectious Mononucleosis: Rapid Evidence Review." Am Fam Physician 107(1): 71-78.
Tselis, A. C. (2014). Chapter 13 - Epstein–Barr virus infections of the nervous system. Handbook of Clinical Neurology. A. C. Tselis and J. Booss, Elsevier. 123: 285-305.
Wang, J., J. Ge, Y. Wang, F. Xiong, J. Guo, X. Jiang, L. Zhang, X. Deng, Z. Gong, S. Zhang, Q. Yan, Y. He, X. Li, L. Shi, C. Guo, F. Wang, Z. Li, M. Zhou, B. Xiang, Y. Li, W. Xiong and Z. Zeng (2022). "EBV miRNAs BART11 and BART17-3p promote immune escape through the enhancer-mediated transcription of PD-L1." Nature Communications 13(1): 866.
Wang, L. and S. Ning (2021). "New Look of EBV LMP1 Signaling Landscape." Cancers (Basel) 13(21).
Wu, L., E. Fossum, C. H. Joo, K. S. Inn, Y. C. Shin, E. Johannsen, L. M. Hutt-Fletcher, J. Hass and J. U. Jung (2009). "Epstein-Barr virus LF2: an antagonist to type I interferon." J Virol 83(2): 1140-1146.
Wu, Y. K., T. T. Jiang, Y. H. Su, L. Mei, T. K. Sun, Y. H. Li, Z. D. Wang and Y. Y. Ji (2024). "The Potential Role of Virus Infection in the Progression of Thyroid Cancer." World Journal of Oncology; Vol. 15, No. 3, Jun 2024.
Wycisk, A. I., J. Lin, S. Loch, K. Hobohm, J. Funke, R. Wieneke, J. Koch, W. R. Skach, P. U. Mayerhofer and R. Tampé (2011). "Epstein-Barr viral BNLF2a protein hijacks the tail-anchored protein insertion machinery to block antigen processing by the transport complex TAP." J Biol Chem 286(48): 41402-41412.
Yu, S. T., J. N. Ge, R. C. Li, Z. G. Wei, B. H. Sun, Y. M. Jiang, J. Y. Luo, H. Liu and S. T. Lei (2019). "Is Epstein-Barr Virus Infection Associated With Thyroid Tumorigenesis?-A Southern China Cohort Study." Front Oncol 9: 312.
Zhang, N., Y. Zuo, L. Jiang, Y. Peng, X. Huang and L. Zuo (2021). "Epstein-Barr Virus and Neurological Diseases." Front Mol Biosci 8: 816098.
Zhang, N., Y. Zuo, L. Jiang, Y. Peng, X. Huang and L. Zuo (2022). "Epstein-Barr Virus and Neurological Diseases." Frontiers in Molecular Biosciences Volume 8 - 2021.