prof. UAM dr hab. inform., dr med. Krzysztof Piotr Michalak

Zbąszyńska 32/3, 60-359 Poznań, tel. 61 8436000

Dzień dobry Państwu

Witam w 34 numerze Biuletynu Zdrowia. Dziś przedstawię Państwu co nieco informacji o innym aspekcie zaburzeń metabolicznych, które pojawiają się w chorobach neurodegeneracyjnych, jak choroba Alzheimera, mianowicie o zaburzeniach w metabolizmie glutaminaniu prowadzących do niekontrolaowanego napływu wapnia do komórki nerwowej i w dalszej kolejności jej śmierci.

Glutaminian

Glutaminian to najważniejszy neuroprzekaźnik pobudzający w mózgu, odpowiedzialny za przekazywanie sygnałów między neuronami, uczenie się, zapamiętywanie i plastyczność synaptyczną. Można go porównać do listonosza, który przekazuje informację z jednego neuronu do drugiego. Neurony odbierają te „listy” poprzez specjalne białka w błonie komórkowej, zwane receptorami glutaminianowymi. Wyróżnia się trzy główne typy tych receptorów: NMDA, AMPA i kainowe. Choć wszystkie reagują na glutaminian, ich działanie i rola w układzie nerwowym są różne.

Receptory NMDA można porównać do strażników bram wapniowych. Przepuszczają do wnętrza neuronu jony wapnia (Ca²⁺), ale tylko wtedy, gdy spełnione są dwa warunki: glutaminian przyłączy się do receptora oraz neuron jest już częściowo pobudzony, co usuwa blokadę magnezową z kanału jonowego. Wapń pełni w neuronie rolę sygnału aktywującego procesy plastyczności, takie jak Długotrwałe Wzmocnienie Synaptyczne (LTP, Long Term Potentiation) oraz zwiększenie aktywności genów produkujących białka odpowiedzialne za przeżycie i rozwój komórek. Jednak nadmierna i długotrwała aktywacja NMDA prowadzi do przeładowania neuronu wapniem, co skutkuje uszkodzeniem mitochondriów, wytwarzaniem dużych ilości wolnych rodników tlenowych i w konsekwencji śmiercią komórki — zjawiskiem znanym jako ekscytotoksyczność.

Receptory AMPA działają jak szybcy kurierzy sygnału. Otwierają się natychmiast po związaniu glutaminianu i wpuszczają głównie jony sodu (Na⁺), wywołując szybkie pobudzenie neuronu. To właśnie AMPA odpowiadają za błyskawiczne przekazywanie informacji w mózgu. Co istotne, to ich działanie przygotowuje scenę dla receptorów NMDA — depolaryzacja neuronu przez AMPA usuwa blokadę magnezu w kanale NMDA, umożliwiając napływ wapnia i uruchomienie procesów uczenia się.

Receptory kainowe są mniej znane, ale również istotne. Ich działanie przypomina AMPA, choć jest wolniejsze i dłużej utrzymujące się. Mogą przepuszczać jony sodu i częściowo wapnia, wpływając zarówno na pobudzenie, jak i modulację hamowania w układzie nerwowym. Dzięki temu pełnią rolę regulatora intensywności sygnałów nerwowych i uczestniczą w kształtowaniu plastyczności sieci neuronalnych.

W zdrowym mózgu te trzy typy receptorów współpracują harmonijnie: AMPA odpowiadają za szybki start sygnału, NMDA uruchamiają procesy długotrwałego wzmacniania połączeń, a kainowe modulują całość i utrzymują stabilność przekazu. Problem pojawia się, gdy glutaminianu jest zbyt dużo lub kiedy mechanizmy usuwania go z przestrzeni synaptycznej zawodzą. Nadmierna aktywacja NMDA, a częściowo także AMPA i receptorów kainowych, prowadzi do nadmiernego napływu jonów wapnia, stresu oksydacyjnego, uszkodzenia struktur komórkowych i śmierci neuronów. Takie procesy są istotnym elementem patogenezy udarów mózgu, urazów czaszkowo-mózgowych, a także chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera czy stwardnienie zanikowe boczne (ALS).

Synaptyczne vs. pozasynaptyczne receptory NMDA

Synapsa to miejsce, w którym dwa neurony przekazują sobie sygnał.
Można ją porównać do małego mostu — na jego jednym końcu jest zakończenie jednego neuronu (część wysyłająca), a na drugim początku kolejnego (część odbierająca).
Pomiędzy nimi znajduje się szczelina synaptyczna – mikroskopijna przerwa, przez którą sygnał elektryczny zamienia się w chemiczny: pierwszy neuron uwalnia cząsteczki chemiczne zwane neuroprzekaźnikami, a drugi neuron odbiera je swoimi receptorami, zamieniając informację znów w impuls elektryczny.

To właśnie w synapsach dzieje się większość „rozmów” między komórkami nerwowymi w naszym mózgu.

Synaptyczne i pozasynaptyczne receptory NMDA – dwa oblicza tego samego mechanizmu

Wyobraź sobie, że neuron ma w swojej „powierzchni” różne drzwi wejściowe dla sygnałów. Niektóre drzwi są dokładnie na środku miejsca, gdzie spotykają się dwa neurony (czyli w synapsie) — to receptory synaptyczne. Inne są rozsiane po bokach,  trochę jak tylne wejścia, które w normalnych warunkach są mało używane, to receptory pozasynaptyczne.

Synaptyczne NMDA – „drzwi do nauki i wzrostu”

Kiedy glutaminian trafia w synapsie na receptor NMDA, otwierają się bramki dla jonów wapnia (Ca²⁺). Ten umiarkowany i kontrolowany napływ wapnia działa jak sygnał startowy do dobrych zmian. Aktywuje on kinazy (enzymy działające jak przełączniki), m.in. CaMKII, ERK1/2, PI3K/Akt i w dalszej kolejności  czynniki transkrypcyjne np.  CREB. Te przełączniki włączają geny kodujące białka wspierające przeżycie neuronów, np. BDNF (Brain Derived Neuroptropic Factor) i Bcl-2 (białko antyapoptotyczne). W efekcie synapsa wzmacnia się, połączenie jest stabilniejsze, a mózg lepiej zapamiętuje i uczy się. Jest to proces zwany plastycznością synaptyczną.

Pozasynaptyczne NMDA – „drzwi alarmowe”

W normalnych warunkach są prawie nieużywane, ale w chorobie lub przy uszkodzeniu mózgu glutaminian może „przelać się” poza synapsę i je aktywować. Napływ wapnia przez te receptory jest duży, nagły i chaotyczny. To wywołuje zupełnie inną reakcję.

Aktywowane są ścieżki stresowe, np. kinazy p38 i JNK. Hamowana jest aktywność czynnika CREB, który normalnie wspiera uczenie się i przeżycie neuronu. Zwiększa się produkcja wolnych rodników (ROS), co uszkadza mitochondria i białka. W efekcie uruchamiają się programy samobójcze komórki — apoptoza lub nekroptoza.

Równowaga między dobrem a złem

Można powiedzieć, że synaptyczne NMDA to drzwi prowadzące do warsztatu, w którym mózg buduje nowe połączenia i naprawia się, a pozasynaptyczne NMDA to drzwi do „centrum awaryjnego”, które włącza procedurę niszczenia, gdy sygnałów jest za dużo lub są chaotyczne.

Dlatego w terapii neuroprotekcyjnej chodzi często o to, by hamować pozasynaptyczną aktywację NMDA, a jednocześnie zostawić lub wzmocnić korzystną aktywację synaptyczną — tak działają np. niektóre leki (memantyna, riluzol) czy związki roślinne (np. kurkumina, EGCG z zielonej herbaty).

Źródła nadmiaru glutaminianu w neurodegeneracji (np. choroba Alzheimera)

W chorobach takich jak choroba Alzheimera w mózgu może gromadzić się zbyt dużo glutaminianu. Kiedy jest go za dużo, zaczyna działać toksycznie i uszkadzać komórki nerwowe.

Źródła tego nadmiaru mogą być różne. Czasem komórki pomocnicze mózgu, zwane astrocytami, które otaczają i odżywiają neurony, nie radzą sobie z usuwaniem glutaminianu z przestrzeni między komórkami – dzieje się tak, gdy produkują za mało białek odpowiedzialnych za jego „sprzątanie” (EAAT1 i EAAT2). Innym razem problemem jest nadmierne uwalnianie glutaminianu przez neurony w trakcie przekazywania sygnałów lub przez inne komórki glejowe w procesie zwanym gliotransmisją. Zapas glutaminianu może też przedostać się do otoczenia podczas uszkodzenia lub śmierci neuronów, na przykład po urazie. Dodatkowo, jeśli w astrocytach dochodzi do zaburzeń w cyklu przetwarzania glutaminianu w glutaminę, równowaga tego neuroprzekaźnika również zostaje zachwiana.

To wszystko sprawia, że w chorobach neurodegeneracyjnych w mózgu łatwo dochodzi do sytuacji, w której glutaminian z narzędzia do komunikacji staje się trucizną.

Potencjalne strategie terapeutyczne

Opierając się na tej wiedzy opracowywane są strategie terapeutyczne w chorobach neurodegeneracyjnych. Strategii jest wiele, o różnej skuteczności i zaawansowaniu badań nad nimi. Można podzielić je na farmakologiczne, ziołowe, dietetyczne i zmiany stylu życia.

 Strategie Farmakologiczne to głównie udokumentowane odpowiednimi badaniami klinicznymi leki farmaceutyczne na receptę:

memantyna (antagonista NMDA) – klasyczny lek stosowany w neurologii w  chorobie Alzheimera.

ceftriakson (↑EAAT2) – antybiotyk, ale również wspomaga usuwanie glutaminianu, raczej nie stosowany w praktyce neurologicznej w tym kontekście ale trwają badania nad jego przydatnością np. w kontekście udaru mózgu.

riluzol (hamowanie uwalniania glutaminianu) – stosowany w neurologii głównie w leczeniu SLA (stwardnienie zanikowe boczne).

lamotrygina i topiramat – leki przeciwpadaczkowe, w trakcie badań klinicznych w neurodegeneracji.

Strategie Dietetyczne i stylu życia: to przede wszystkim dieta bogata w antyoksydanty, kontrola glikemii, aktywność fizyczna, redukcja przewlekłego stresu. Trzeba pamiętać, że inne elementy molekularne chorób neurodegeneracyjnych to m.in. łagodny przewlekły stan zapalny i stres oksydacyjny generowane np. zaburzoną biotą jelitową lub utajonymi przewlekłymi infekcjami.

Fitoterapia – zioła i fitozwiązki modulujące ekscytotoksyczność

Badania przedkliniczne wskazują, że niektóre rośliny mogą redukować toksyczne skutki nadmiaru glutaminianu poprzez antyoksydację, ochronę mitochondriów, modulację napływu Ca²⁺ przez NMDA, a także zwiększanie wychwytu glutaminianu przez EAAT2.

Termin „Badania przedkliniczne” oznacza, że są to badania na liniach komórkowych i/lub zwierzętach. Jako że toksyczność tych preparatów jest niska i są dopuszczone do spożycia, można znaleźć też badania na ludziach, jednak najczęściej nie spełniające kryteriów badań uznających je jako leki w danej chorobie. Badania na liniach komórkowych oczywiście nie są dowodem na ich skuteczność i bezpieczeństwo w praktyce klinicznej. Można mówić co najwyżej o potencjalnym działaniu ochronnym lub spowalniającym.

Najważniejsze przykłady ziół i opisywane w literaturze naukowej mechanizmy działania:

• Kurkuma (kurkumina)     – ↑EAAT2, ↓ROS, ↑BDNF.
• Zielona herbata (EGCG)   – ↓uwalniania glutaminianu, ochrona astrocytów.
• Miłorząb japoński             – ↓napływu Ca²⁺, hamowanie p38/JNK.
• Bakopa monnieri              – ↑antyoksydantów endogennych, ↑CREB.
• Ashwagandha                  – stabilizacja mitochondriów, ↑BDNF.
• Gotu kola                         – ↓peroksydacji lipidów, antyoksydacja.
• Rhodiola rosea                – hamowanie p38/JNK, działanie antyapoptotyczne.
• Schisandra chinensis      – stabilizacja mitochondriów, możliwy ↑EAAT.
• Magnolia officinalis       – modulacja NMDA i GABA-A, ↓p38/JNK.
• Salvia miltiorrhiza                 – regulacja Ca²⁺, antyoksydacja.
• Panax ginseng                – stabilizacja błon, ↑PI3K/Akt.
• Huperzyna A                   – modulacja NMDA, ↓AChE.
• Resweratrol                    – ↑SIRT1, ↑Nrf2, ↑EAAT2.

Wnioski

Ekscytotoksyczność glutaminianowa to kluczowy mechanizm uszkodzeń w chorobach neurodegeneracyjnych. Wzmacnianie pro-przeżyciowej sygnalizacji NMDA i hamowanie pozasynaptycznej aktywacji tych receptorów może spowolnić postęp choroby. Połączenie terapii farmakologicznych z modyfikacjami stylu życia i potencjalnym wsparciem fitoterapeutycznym wymaga dalszych badań klinicznych, ale stanowi obiecujący kierunek w prewencji i leczeniu.

Pozdrawiam serdecznie,

Prof. UAM dr hab. inf., dr med. Krzysztof Michalak

Wybrana przykładowa literatura:
Kurkuma: (Randino, Grimaldi et al. 2016, Tabanelli, Brogi et al. 2021, Kumar, Singh et al. 2023)
Zielona herbata: (Zhang, Zhu et al. 2020, Rodríguez-Giraldo, González-Reyes et al. 2022, Babaei, Saburi et al. 2025)
Miłorząb: (Gauthier and Schlaefke 2014)
Bacopa (Abdul Manap, Vijayabalan et al. 2019, Basheer, Agarwal et al. 2022, Ahmad, Zeyaullah et al. 2025)
Ashwagandha: (Gladen-Kolarsky, Monestime et al. 2024) (Gopukumar, Thanawala et al. 2021)
Gotu Kola: (Wright, Bollen et al. 2022)
Rhodiola: (Wang, Qu et al. 2017, Zhang, Wang et al. 2019, Sun, Liu et al. 2020, Sun, Liu et al. 2021)
Schizandra: (Fu, Li et al. 2023, Fan, Wang et al. 2024, Yang, Zhang et al. 2024, Meng, Zhao et al. 2025, Zhang, Liu et al. 2025)
Magnolia: (Li, Liang et al. 2024)
Salvia miltiorrhiza: (Chong, Su et al. 2019, Guo, Dong et al. 2020)
Panax ginseng: (Zhang, Niu et al. 2023, Hwang, Keum et al. 2025)
Huperzine A: (Rafii, Walsh et al. 2011) (Turkseven, Buyukakilli et al. 2017)
Resweratrol: (Sarubbo, Esteban et al. 2018)

Abdul Manap, A. S., S. Vijayabalan, P. Madhavan, Y. Y. Chia, A. Arya, E. H. Wong, F. Rizwan, U. Bindal and S. Koshy (2019). "Bacopa monnieri, a Neuroprotective Lead in Alzheimer Disease: A Review on Its Properties, Mechanisms of Action, and Preclinical and Clinical Studies." Drug Target Insights 13: 1177392819866412.
Ahmad, S. R., M. Zeyaullah, Y. Zahrani, M. S. Khan, K. Muzammil and A. Dawria (2025). "Phytochemicals from Bacopa monnieri as small molecule modulators of MARK4: A multi-modal strategy for preventing Alzheimer's disease-causing tau aggregation." J Mol Graph Model 140: 109135.
Babaei, F. G., E. Saburi, F. Forouzanfar, M. Asgari, Z. Keshavarzi and V. Hajali (2025). "Effect of epigallocatechin-3-gallate (EGCG) on cognitive functioning and the expression of APP and BDNF in the hippocampus of rats with streptozotocin -induced Alzheimer-like disease." Biochem Biophys Rep 41: 101930.
Basheer, A., A. Agarwal, B. Mishra, A. Gupta, M. V. Padma Srivastava, R. Kirubakaran and V. Vishnu (2022). "Use of Bacopa monnieri in the Treatment of Dementia Due to Alzheimer Disease: Systematic Review of Randomized Controlled Trials." Interact J Med Res 11(2): e38542.
Chong, C. M., H. Su, J. J. Lu and Y. Wang (2019). "The effects of bioactive components from the rhizome of Salvia miltiorrhiza (Danshen) on the characteristics of Alzheimer's disease." Chin Med 14: 19.
Fan, Y., A. Wang, Z. Liu, J. Xing, Z. Zheng, F. Song, Z. Hou and S. Liu (2024). "Integrated spatial metabolomics and network pharmacology to explore the pharmacodynamic substances and mechanism of Radix ginseng-Schisandra chinensis Herb Couple on Alzheimer's disease." Anal Bioanal Chem 416(19): 4275-4288.
Fu, J., J. Li, Y. Sun, S. Liu, F. Song and Z. Liu (2023). "In-depth investigation of the mechanisms of Schisandra chinensis polysaccharide mitigating Alzheimer's disease rat via gut microbiota and feces metabolomics." Int J Biol Macromol 232: 123488.
Gauthier, S. and S. Schlaefke (2014). "Efficacy and tolerability of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials." Clin Interv Aging 9: 2065-2077.
Gladen-Kolarsky, N., O. Monestime, M. Bollen, J. Choi, L. Yang, A. A. Magana, C. S. Maier, A. Soumyanath and N. E. Gray (2024). "Withania somnifera (Ashwagandha) Improves Spatial Memory, Anxiety and Depressive-like Behavior in the 5xFAD Mouse Model of Alzheimer's Disease." Antioxidants (Basel) 13(10).
Gopukumar, K., S. Thanawala, V. Somepalli, T. S. S. Rao, V. B. Thamatam and S. Chauhan (2021). "Efficacy and Safety of Ashwagandha Root Extract on Cognitive Functions in Healthy, Stressed Adults: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study." Evid Based Complement Alternat Med 2021: 8254344.
Guo, Y., X. Dong, R. Zhang, Y. Zhong, P. Yang and S. Y. Zhang (2020). "Salvia miltiorrhiza improves Alzheimer's disease: A protocol for systematic review and meta-analysis." Medicine (Baltimore) 99(36): e21924.
Hwang, J., M. Keum, Y. M. Choe, G. H. Suh, H. J. Choi, B. C. Lee, S. G. Kim, H. S. Kim, D. Yi and J. W. Kim (2025). "Panax ginseng: A modulator of amyloid, tau pathology, and cognitive function in Alzheimer's disease." J Ginseng Res 49(4): 348-355.
Kumar, P., A. Singh, A. Kumar, R. Kumar, R. Pal, A. K. Sachan, R. K. Dixit and R. Nath (2023). "Effect of Curcumin and Coenzyme Q10 Alone and in Combination on Learning and Memory in an Animal Model of Alzheimer's Disease." Biomedicines 11(5).
Li, N., Y. Liang, L. Zhang, C. Xu and L. Wang (2024). "Neolignans in Magnolia officinalis as natural anti-Alzheimer's disease agents: A systematic review." Ageing Res Rev 99: 102398.
Meng, X., W. Zhao, R. Yang, S. Q. Xu, S. Y. Wang, M. M. Li, Y. K. Jiang, Z. C. Hao, W. Guan, H. X. Kuang, Q. S. Chen, H. Y. Yao, J. J. Yan, B. Y. Yang and Y. Liu (2025). "Lignans from Schisandra chinensis (Turcz.) Baill ameliorates cognitive impairment in Alzheimer's disease and alleviates ferroptosis by activating the Nrf2/FPN1 signaling pathway and regulating iron levels." J Ethnopharmacol 341: 119335.
Rafii, M. S., S. Walsh, J. T. Little, K. Behan, B. Reynolds, C. Ward, S. Jin, R. Thomas and P. S. Aisen (2011). "A phase II trial of huperzine A in mild to moderate Alzheimer disease." Neurology 76(16): 1389-1394.
Randino, R., M. Grimaldi, M. Persico, A. De Santis, E. Cini, W. Cabri, A. Riva, G. D'Errico, C. Fattorusso, A. M. D'Ursi and M. Rodriquez (2016). "Investigating the Neuroprotective Effects of Turmeric Extract: Structural Interactions of beta-Amyloid Peptide with Single Curcuminoids." Sci Rep 6: 38846.
Rodríguez-Giraldo, M., R. E. González-Reyes, S. Ramírez-Guerrero, C. E. Bonilla-Trilleras, S. Guardo-Maya and M. O. Nava-Mesa (2022). "Astrocytes as a Therapeutic Target in Alzheimer's Disease-Comprehensive Review and Recent Developments." Int J Mol Sci 23(21).
Sarubbo, F., S. Esteban, A. Miralles and D. Moranta (2018). "Effects of Resveratrol and other Polyphenols on Sirt1: Relevance to Brain Function During Aging." Curr Neuropharmacol 16(2): 126-136.
Sun, W., C. Liu, Y. Wang, X. Zhou, W. Sui, Y. Zhang, Q. Zhang, J. Han, X. Li and F. Han (2021). "Rhodiola crenulata protects against Alzheimer's disease in rats: A brain lipidomics study by Fourier-transform ion cyclotron resonance mass spectrometry coupled with high-performance reversed-phase liquid chromatography and hydrophilic interaction liquid chromatography." Rapid Commun Mass Spectrom 35(2): e8969.
Sun, W., C. Liu, X. Zhou, X. Li, X. Chu, X. Wang and F. Han (2020). "Serum lipidomics study reveals protective effects of Rhodiola crenulata extract on Alzheimer's disease rats." J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 1158: 122346.
Tabanelli, R., S. Brogi and V. Calderone (2021). "Improving Curcumin Bioavailability: Current Strategies and Future Perspectives." Pharmaceutics 13(10).
Turkseven, C. H., B. Buyukakilli, E. Balli, D. Yetkin, M. E. Erdal, S. G. Yilmaz and L. Sahin (2017). "Effects of Huperzin-A on the Beta-amyloid accumulation in the brain and skeletal muscle cells of a rat model for Alzheimer's disease." Life Sci 184: 47-57.
Wang, J. M., Z. Q. Qu, J. L. Wu, P. Chung and Y. S. Zeng (2017). "Mitochondrial protective and anti-apoptotic effects of Rhodiola crenulata extract on hippocampal neurons in a rat model of Alzheimer's disease." Neural Regen Res 12(12): 2025-2034.
Wright, K. M., M. Bollen, J. David, A. B. Speers, M. S. Brandes, N. E. Gray, A. Alcázar Magaña, C. McClure, J. F. Stevens, C. S. Maier, J. F. Quinn and A. Soumyanath (2022). "Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Key Components of a Standardized Centella asiatica Product in Cognitively Impaired Older Adults: A Phase 1, Double-Blind, Randomized Clinical Trial." Antioxidants (Basel) 11(2).
Yang, H. J., T. Zhang, M. J. Kim, H. J. Hur, X. Wu, D. J. Jang and S. Park (2024). "Efficacy and Mechanism of Schisandra chinensis Fructus Water Extract in Alzheimer's Disease: Insights from Network Pharmacology and Validation in an Amyloid-beta Infused Animal Model." Nutrients 16(21).
Zhang, M., H. Niu, Q. Li, L. Jiao, H. Li and W. Wu (2023). "Active Compounds of Panax ginseng in the Improvement of Alzheimer's Disease and Application of Spatial Metabolomics." Pharmaceuticals (Basel) 17(1).
Zhang, S., Q. Zhu, J. Y. Chen, D. OuYang and J. H. Lu (2020). "The pharmacological activity of epigallocatechin-3-gallate (EGCG) on Alzheimer's disease animal model: A systematic review." Phytomedicine 79: 153316.
Zhang, X., X. Wang, X. Hu, X. Chu, X. Li and F. Han (2019). "Neuroprotective effects of a Rhodiola crenulata extract on amyloid-beta peptides (Abeta(1-42)) -induced cognitive deficits in rat models of Alzheimer's disease." Phytomedicine 57: 331-338.
Zhang, Y. Q., Z. Y. Liu, X. Liu, W. X. Xu, W. Guan, M. M. Li, Q. S. Chen, L. L. Zhang, H. X. Kuang, B. Y. Yang, H. Zhang and Y. Liu (2025). "Total Lignans From Leaves of Schisandra chinensis Improve Alzheimer's Disease Pathology Through the Nrf2/HO-1/NLRP3 Pathway." Chem Biodivers: e00812.