Przewlekły stan zapalny jest elementem rozwoju bardzo dużej liczby chorób przewlekłych, degeneracyjnych, autoimmunologicznych, utajonych infekcji wewnątrzkomórkowych. Dlatego zrozumienie jego rozwoju jest niezmiernie istotne dla codziennej pracy lekarza.

Poniżej przedstawiam obszerne streszczenie swojego artykułu "Understanding chronic inflammation: couplings between cytokines, ROS, NO, Ca²⁺, HIF-1α, Nrf2 and autophagy" opublikowanego w wysokopunkotwanym czasopiśmie Frontiers in Immunology (140 pkt), w którym przedstawiam mechanizmy molekularne uczestniczące w rozwinięciu się tego stanu. 

Artykuł dedykowany jest dla biologów molekularnych, by przybliżyć ich do tematyki medycznej, dla studentów medycyny, by mogli lepiej rozumieć zjawiska zachodzące w chorobach przewlekłych, a także dla lekarzy, by łatwiej im  było szukać rozwiązań dla leczenia lub wspomagania leczenia chorób, w których przewlekły stan zapalny ma miejsce.

Artykuł oryginalny https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2025.1558263/full

Obszerne streszczenie:

Wprowadzenie

Chroniczne zapalenie stanowi poważny problem medyczny, który stawia ogromne wyzwania diagnostyczne i terapeutyczne. Występuje w wielu chorobach, w tym autoimmunologicznych, infekcjach wewnątrzkomórkowych, dysbiozie jelitowej oraz chorobach degeneracyjnych. Autorzy podejmują pierwszą próbę zbudowania wielowymiarowego modelu samoregulacji komórkowej w kontekście przewlekłego zapalenia, opisując sprzężenia zwrotne zaangażowane w odpowiedź zapalną oraz wyjaśniając możliwe mechanizmy, przez które zapalenie staje się przewlekłe.

Główne mechanizmy i wzajemne oddziaływania

System Sprzężeń Dodatnich (Positive Coupling System, PCS) - Artykuł koncentruje się na analizie głównie pozytywnych sprzężeń zwrotnych między:

Cytokinami zapalnymi
Reaktywnymi formami tlenu (ROS)
Tlenkiem azotu (NO)
Podwyższonym stężeniem wewnątrzkomórkowego wapnia (Ca²⁺)
Czynnikiem indukowanym hipoksją 1-alfa (HIF-1α)
Stresem oksydacyjnym mitochondriów

Te elementy, określane jako Pozytywny System Sprzężeń (PCS), wzajemnie się wzmacniają, napędzając odpowiedź zapalną. W warunkach prawidłowych wzmacniają one odpowiedź przeciwko patogenom, jednak w przypadku zaburzenia równowagi mogą prowadzić do przewlekłego zapalenia.

Regulacja odpowiedzi zapalnej

Intensywność zapalenia musi być wystarczająco wysoka, aby zwalczyć infekcję, ale nie może prowadzić do samozniszczenia. Kluczowymi czynnikami regulacyjnymi, czyli ograniczającymi nadmierny wzrost stanu zapalno-oksydacyjnego są:

Autofagia - proces usuwania nieprawidłowych białek i resztek komórkowych
Odpowiedź antyoksydacyjna mediowana przez czynnik transkrypcyjny Nrf2/FOXO

Te elementy są głównie ujemnie sprzężone z elementami PCS, co pomaga w utrzymaniu odpowiedniej równowagi odpowiedzi obronnej.

Szlaki kinaz i zapalenie

Artykuł analizuje wpływ różnych szlaków sygnalizacyjnych na regulację zapalenia:

Kinazy aktywowane mitogenami (MAPK): p38, JNK, ERK1/2
Szlak PI3K/Akt
Szlak JAK/STAT
Kinazy aktywowanej AMP (AMPK)
cAMP/kinazy białkowej A (PKA)

 Pierwsze 5 szlaków jest głównie prozapalne, dwie ostatnie są głównie przeciwzapalne. Szlaki te są silnie zaangażowane w komunikację między analizowanymi elementami i odgrywają kluczową rolę w samoregulacji komórkowej.

Przyczyny przewlekłego zapalenia

Autorzy identyfikują cztery główne przypadki, w których powstaje przewlekłe zapalenie:

- Przewlekła obecność patogenu wewnątrzkomórkowego w komórce
- Odpowiedź autoimmunologiczna indukowana przez komórki układu odpornościowego przeciwko własnym tkankom
- Patologiczna mikrobiota jelitowa wywołująca przewlekłe zapalenie
- Inny stan metaboliczny lub choroba, w której czynnikiem inicjującym jest inne zaburzenie sprzężone z zapaleniem (np. stres oksydacyjny, upośledzona autofagia)

Wspólnym mianownikiem patologii molekularnej w przypadku przewlekłych patogenów wewnątrzkomórkowych i chorób degeneracyjnych jest osłabiona autofagia, która uniemożliwia usuwanie patogenów, nieprawidłowych białek i uruchamia spiralę zapalno-oksydacyjną.

Strategie terapeutyczne

Autorzy sugerują, że z powodu wielu wzajemnych pozytywnych sprzężeń, strategia oparta na jednym leku może być skazana na niepowodzenie. Aby skutecznie tłumić wszystkie zaburzone elementy, w tym zapalenie, stres oksydacyjny, stres wapniowy i inne zaburzenia metaboliczne, należy jednocześnie redukować co najmniej 3-4 podwyższone elementy. Redukowanie jednego tylko elementu osłabia jedynie nieco siłę spirali prozapalnej, która utrzymywana jest przez dodatnie sprzężenia pozostałych elementów PCS.

Optymalnym rozwiązaniem byłoby stosowanie leków lub ziół, które regulują wszystkie przedstawione elementy. W takim przypadku można oczekiwać efektu addytywnego lub nawet hiper-addytywnego przy jednoczesnym stosowaniu leków działających na różne zaburzone elementy całościowej regulacji.

Wnioski i perspektywy

Opisane relacje między sprzężonymi elementami są stosunkowo uniwersalne i mogą być stosowane w wielu chorobach, w tym ostrych i przewlekłych infekcjach oraz chorobach autoimmunologicznych i degeneracyjnych. Jednak poszczególne choroby i zaangażowane tkanki prawdopodobnie różnią się siłą wzajemnych sprzężeń zwrotnych i szczegółami molekularnymi.

Artykuł wskazuje przyszłą perspektywę dla biologii molekularnej - modelowanie matematyczne poszczególnych relacji między elementami. Gdy równania dla każdej interakcji zostaną matematycznie opisane, będzie możliwe stworzenie uogólnionego systemu równań różniczkowych opisujących zachowanie systemu oraz modelowanie jego zachowania pod wpływem bodźców deregulacyjnych i/lub leków. Pozwoli to na matematyczną optymalizację terapii różnych chorób.

Ograniczenia

Autorzy wskazują na kilka ograniczeń swojej pracy:

Opisane interakcje molekularne pochodzą z wielu eksperymentów na różnych liniach komórkowych
Analizowano tylko podzbiór elementów molekularnych
Komórki układu odpornościowego mogą podlegać innym mechanizmom regulacyjnym niż komórki gospodarza