Oporność tkanek na hormony tarczycy
www.biuletyn-zdrowia.pl (zapisy na biuletyn)
Chciałbym dziś podzielić się z moimi drogimi czytelnikami i fanami biologii molekularnej moimi ostatnimi odkryciami w obszarze literatury naukowej z biologii molekularnej na temat TARCZYCOOPORNOŚCI.
Temat jest bardzo słabo znany, wręcz nieliczne jedynie osoby, nawet w kręgu zajmującym się medycyną komplementarną, wiedzą cośkolwiek na ten temat. Wymaga on więc pilnego podzielenia się ze światem.
Tarczycooporność to formalnie niepoprawny skrót myślowy, którego będę jednak używać ze względu na jego pewną prostotę leksykalną. Formalnie zjawisko nazywa się ‘opornością tkanek na hormony tarczycy’. Mogłoby się też nazywać trijodotyroninoopornością, co jednak wymawia się dość trudno. W każdym bądź razie istota zjawiska jest bardzo zbliżona do tego, co nazywamy insulinoopornością, czyli niewrażliwością tkanek na inny hormon – insulinę.
Hormonem aktywnym jest trijodotyronina zwana w skrócie T3, która aktywuje w komórce produkcję licznych białek aktywujących metabolizm, spalanie cukru i tłuszczu, produkcję ciepła i generalnie produkcję energii. Działa też w pewnym stopniu przeciwzapalnie.
Aby zrozumieć czym jest tarczycooporność trzeba najpierw powiedzieć parę słów:
Jak działają hormony tarczycy
Tarczyca produkuje 2 hormony: nieaktywny T4 (tyroksyna) oraz aktywny T3 (trijodotyronina). Jednak T3, która ostatecznie działa w komórce pochodzi z 3 źródeł:
- T3 wyprodukowana w tarczycy;
- T3 wytworzona w wątrobie z T4;
- T3 wytworzona w komórce docelowej z T4.
Paradoksalnie tylko ok. 20% T3 w komórce pochodzi bezpośrednio z tarczycy, reszta pochodzi albo z konwersji w wątrobie albo z konwersji na miejscu w komórce. Konwersja T4 do T3 zachodzi pod wpływem 3 enzymów – dejodynaz, które zamieniają T4 (zawierające 4 atomy jodu) w T3 – zawierający tylko 3 atomy jodu). Te trzy dejodynazy mają swoje numerki: DIO1, DIO2, i DIO3. Te trzy dejodynazy są zlokalizowane w różnych tkankach i mają różne funkcje.
DIO1
znajduje się głównie w wątrobie, a także w nerkach i tarczycy. Odpowiada więc za obwodową konwersję T4 do T3 i odpowiada za ok. 30-40 % krążącego T3. Obniżenie aktywności DIO1 obserwuje się przy niedoborze selenu, w chorobach wątroby i nerek, w infekcjach, przy przewlekłym stresie (nadmiar kortyzolu).
DIO2
to główny enzym odpowiadający za lokalną zamianę T4 w T3 w komórce docelowej. Jest ona szczególnie ważna w układzie nerwowym, gdyż T3 z krwi nie przechodzi efektywnie przez barierę krew-mózg. Większość T3 w mózgu musi więc pochodzić z konwersji lokalnej.
DIO3
ta dejodynaza odpowiada za usuwanie nadmiernego T4. Zamienia T4 w nieaktywny rT3 (rewers-T3). Mówiąc prościej, odłącza inny atom jodu, niż ten, który jest odłączany przez DIO1 i DIO2, przez co powstaje nieaktywny hormon rT3. Działa więc przeciwnie do DIO1 i DIO2. Drugim mechanizmem działania hamującego DIO3 jest rozkładanie aktywnego T3 do nieaktywnego T2.
Hormony tarczycy T4 i T3, które krążą we krwi muszą wniknąć do komórki. Istnieją dwa białka transportowe w błonie komórkowej które je przenoszą: MCT8, OATP1C1. Pierwsze transportuje T3/T4 głównie do tkanek obwodowych, drugie - do układu nerwowego. Oba są wrażliwe na utlenienie i inaktywację pod wpływem działania wolnych rodników generowanych przez stres oksydacyjny najróżniejszego pochodzenia. Mamy więc pierwszy poziom tarczycooporności – osłabienie wnikania hormonów do komórki w skutek osłabienia funkcji białek transportujących. Również szereg innych mechanizmów molekularnych może osłabiać wnikanie T3 i T4 do komórki poprzez zmniejszanie produkcji tych białek transportowych. Przykładem jest najważniejszy prozapalny czynnik transkrypcyjny NF-κB, który aktywuje produkcję różnych cytokin zapalanych a przy okazji hamuje wytwarzanie białek transportowych. Dwa główne czynniki które hamują wnikanie hormonów tarczycy to stres oksydacyjny i stres zapalny. Oba skądinąd nawzajem się aktywują w stanie zapalnym. Trzeci czynnik, który osłabia produkcję transportera OATP1C1 to HIF-1α – jest to białko, które jest aktywowane pod wpływem niedotlenienia i indukuje reakcję komórki na to niedotlenienie. HIF-1α jest też elementem reakcji zapalno-oksydacyjnej, gdyż jest aktywowany również przez elementy zapalenia i stresu oksydacyjnego i sam nasila również oba. Zwalnianie metabolizmu pod wpływem niedotlenienia jest ewolucyjnie zrozumiałe – jak nie ma tlenu to trzeba zwolnić metabolizm, dezaktywacja działania hormonów tarczycy, które zwiększają zapotrzebowanie na tlen jest uzasadniona.
Po wniknięciu T4 i T3 do komórki T3 może od razu działać, natomiast T4 musi być przekształcony w T3 przez DIO2. I tutaj mamy całą listę różnych czynników, które zmieniają aktywność lub ilość tego enzymu w komórce. Jednym z głównych aktywatorów DIO2 jest zimno. Powstaje m.in. bialko UCP1, które prowadzi do produkcji ciepła w mitochondriach przez „spuszczenie ciśnienia protonowego” z błony mitochondrialnej. Wyobraźmy sobie, że łączymy 2 bieguny baterii drutem. Natychmiast płynie silny prąd, który produkuje dużo ciepła. Energia zamiast zostać zmagazynowaną w ATP jest więc szybko zamieniana w ciepło. Bodźce termiczne w postaci np. zimnych pryszniców będą więc naturalnym elementem aktywującym DIO2. Jest więc zrozumiałym że latem powinniśmy jeść nieco mniej niż zimą, chyba że nie wychodzimy zimą na dłużej na świeże powietrze, co niestety często ma miejsce.
Aktywność DIO2 jest również hamowana przez stres oksydacyjny i stan zapalny. Ponownie prozapalna NF-κB jest wymieniana jako element obniżający ekspresję (produkcję) i aktywność DIO2. Stres oksydacyjny z kolei prowadzi do przyspieszonego rozkładania tego białka.
Kolejnym elementem wpływającym na aktywność DIO2 są białka „zegara biologicznego”: Rev-Erbα i RORα. Zaburzenia rytmu okołodobowego (np. praca zmianowa) mogą obniżać aktywność szlaków zależnych od T3. Ekspresję DIO2 hamuje również wspomniany czynnik transkrypcyjny związany niedotlenieniem - HIF-1α. Z silnym niedotlenieniem mamy do czynienia w stanie zawału, udaru czy wstrząsu. Trzeba jednak pamiętać, że HIF-1α jest aktywowany niekiedy również niezależnie od niedotlenienia tkanki, w szczególności w stanie stresu zapalnego i oksydacyjnego. Z obniżeniem aktywności DIO2 mamy do czynienia również w sepsie, co jest elementem nakręcania błędnego koła, gdyż T3 jest hormonem wspomagającym wyjście ze stanu sepsy.
No i na koniec najciekawsze. Czynnikiem zwiększającym aktywność DIO2 jest samo T3. Co to oznacza? Jeśli mamy mało T3 to produkcja T3 się zmniejsza. Jeśli dodamy T3, to produkcja T3 się zwiększa. Może dziwić, że ewolucja wykształciła taki mechanizm regulacyjny. Trzeba jednak pamiętać, że człowiek pierwotny dość często przechodził okresy braku pożywienia. Musiał wtedy przechodzić w „tryb oszczędnościowy”, którego głównym elementem było możliwie maksymalne zmniejszenie aktywności hormonów tarczycy. Powyższa pętla zwrotna oczywiście nie wyłącza całkowicie produkcji T3 ale pomaga obniżyć metabolizm w warunkach konieczności spowolnienia metabolizmu. Tak więc istnieje mechanizm, który pozwala komórce wchodzić na coraz wyższy poziom tarczycooporności, który ma szansę się rozwijać w szczególności w warunkach przewlekłego stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego.
Aktywacja receptora tarczycowego
T3, gdy już dotrze do jądra komórki - wiąże się z odpowiednim receptorem (Thyroid Receptor, TR) w jądrze komórkowym. Po związaniu TR z T3 do kompleksu TR-T3 przyłączane są jeszcze inne białka, tzw. koaktywatory, po przyłączeniu których dopiero możliwe jest zadziałanie T3 i pobudzenie produkcji odpowiednich białek aktywujących metabolizm. I tutaj znowu czeka szereg „pułapek”. Główna pułapka związana jest z białkiem p300 – jednym z kluczowych koaktywatorów dla receptora TR. Jeśli tego białka będzie zbyt mało, T3 zadziała zbyt słabo.
Jakie są możliwe przyczyny obniżenia poziomu lub dostępności białka p300? Najważniejsza wynika z faktu, że białko to jest również koaktywatorem wielu innych czynników transkrypcyjnych, nie tylko receptora TR. Jeśli mamy równoczesną aktywację innych ścieżek sygnałowych, inne czynniki transkrypcyjne będą podkradać p300 i dla TR-T3 będzie go nieco brakować. Jakie to są czynniki transkrypcyjne?
- NF-κB – włącza stan zapalny, a przy okazji podkrada p300 dla prawidłowego działania T3.
- GR – (glucocortycoid receptor) receptor dla tzw. hormonów sterydowych. Poziom tych hormonów wzrasta w czasie terapii glikokortykosterydami oraz w czasie przewlekłego stresu. Aktywacja podkrada receptorowi tarczycowemu białko p300.
- HIF-1α - Tłumi ekspresję (produkcję) TR i podkrada p300.
- PPARγ - nadmierna aktywacja PPARγ (np. w otyłości, insulinooporności) może przesunąć równowagę aktywności transkrypcyjnej na korzyść PPAR, kosztem receptorów T3.
Oczywiście trudno jest jednoznacznie ocenić w indywidualnym przypadku, na ile takie podkradanie ma miejsce, jednak mechanizmy molekularne wskazują, że taki mechanizm jest prawdopdobny.
Inny mechanizm słabszego działania receptora TR związany jest z białkami NCoR1/SMRT. Są to białka, które w normalnych warunkach związane są z receptorem TR by zablokować jego działanie. Po przyłączeniu T3 powinny się odłączyć od TR, jednak, w chorobach takich jak otyłość, insulinooporność czy przewlekły stan zapalny dochodzi do nadmiernej ekspresji NCoR1/SMRT, co może osłabiać działanie T3.
Jak rozpoznać tarczycooporność?
No, niestety nie jest to proste. Gdyby było proste, byłoby już rozpracowane i stosowane. Tarczycooporność rozwija się stopniowo, pomimo prawidłowego poziomu hormonów tarczycy (T3 i T4) we krwi jak również prawidłowego poziomu TSH (hormonu przysadki hamowanego przez T3 i aktywującego produkcję T4/T3 w tarczycy). I mówimy tu o takich bardzo prawidłowych poziomach tych hormonów a nie mieszczeniu w się na granicy normy. Często niedoczynność tarczycy rozpoznaje się, gdy TSH zaczyna rosnąć i wdraża się terapię Euthyroxem lub Letroxem. Proszę zauważyć, że rozpoznanie niedoczynności tarczycy przy prawidłowych poziomach hormonów tarczycy jest tak trochę bez sensu. Można mówić raczej o obniżonej wrażliwości tkanek na hormony tarczycy, czego objawem jest słabsze wyhamowywanie produkcji TSH w przysadce i wzrost TSH. Tu pojawia się jednak inny problem. Otóż w przysadce mamy zupełnie odmienny typ receptora dla T3. Opisany jest on symbolem beta (TRβ2). Jest on teoretycznie znacznie bardziej czuły od tego, który jest w pozostałych tkankach. Można by z tego wnioskować, że w przypadku gdy poziom TSH zaczyna się podnosić, to w tkankach mamy do czynienia z już całkiem, co nieco zaawansowaną opornością tkanek na T3. Niektórzy autorzy postulują, że tak jest, choć bezpośrednio trudno to wykazać, tym bardziej że poziom tarczycooporności może być bardzo różny w różnych tkankach. Pewnym wskaźnikiem wskazującym na rozwiniętą tarczycooporność może być poziom rewers-T3, gdyż aktywność DIO3 produkującej rT3 z reguły wzrasta wtedy, gdy aktywność DIO2 maleje. Wydaje się, że poziom rT3 jako wskaźnik tarczycooporności rośnie ciut szybciej niż rośnie TSH, jednak osobiście nie mam w tym obszarze jeszcze doświadczeń i obserwacji. rT3 jest poza tym badaniem nieco drogim ( ponad 200zł ).
Pozostaje więc ocena stanu klinicznego pacjenta. Jeśli pacjent ma cechy miernie nasilonej hipotyreozy a prawidłowe poziomy hormonów we krwi, to możemy przypuszczać taką możliwość. Do ważniejszych cech niedoczynności tarczycy zaliczymy:
- obniżoną temperaturę ciała. (36.0 i mniej)
- suchą skórę
- obniżoną energię (objaw niestety bardzo nieswoisty)
- słabe włosy i paznokcie
- przytępienie intelektualne (objaw również mało swoisty)
Z tego wszystkiego najbardziej rozsądnie wygląda punkt pierwszy – temperatura ciała. Konieczne by było zrobienie badania porównującego temperaturę ciała z poziomem rT3, na ile niska temperatura koreluje z wysokim rT3…
Z faktu, że receptor w przysadce (TRβ2) jest czulszy niż receptory tkankowe (TRα) można by wnioskować, że aby skutecznie zadziałać na tkanki, właściwa dawka suplementacyjna Euthyroxu powinna być taka, by obniżyć TSH poniżej 1, a może nawet poniżej 0.5, ale nie jest to uznana strategia stosowana przez endokrynologów. Zalecam też daleko idącą ostrożność z samodzielnym eksperymentowaniem z wyższymi dawkami Euthyroxu. W szczególności w przypadku pojawienia się jakichkolwiek zaburzeń rytmu serca konieczne jest pilne zredukowanie dawki hormonów tarczycy i zwiększenie podaży potasu dla wyrównania jego niedoborów w komórkach, który może się pojawiać w hipotyreozie i się objawiać klinicznie gdy zwiększymy szybko dawkę T3/T4.
(Nie da się zmierzyć potasu w komórkach, normalne stężenie we krwi to ok. 4-5 mmol/l a w komórkach ok. 150-160 mmol/l. O prawdopodobnym obniżeniu potasu w komórkach poniżej 150mmol w niedoczynności tarczycy można wnioskować teoretycznie analizując molekularne mechanizmy sterowania jego gospodarką w komórce, ale to bardzo obszerny temat na osobny wykład…)
Tak więc generalnie dużo już wiadomo, ale też jeszcze dużo badań na ten temat przed nami.
Literatura:
Balázs, C., et al. (1980). "Stimulating effect of triiodothyronine on cell-mediated immunity." European Journal of Clinical Pharmacology 17(1): 19-23.
The effects in vitro and in vivo of triiodothyronine on certain functions of human lymphocytes and polymorphonuclear granulocytes have been investigated. Triiodothyronine was able to enhance the phagocytic capacity and chemiluminescent activity of polymorphonuclear granulocytes. PHA-P-induced3H-thymidine incorporation into lymphocytes was significantly increased in the presence of triiodothyronine. A concentration-dependent enhancing effect of triiodothyronine on antibody-dependent enhancing effect of triiodothyronine on antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity was also observed.
Boelen, A., et al. (2005). "Induction of Type 3 Deiodinase Activity in Inflammatory Cells of Mice with Chronic Local Inflammation." Endocrinology 146(12): 5128-5134.
During illness, changes in thyroid hormone metabolism occur, so-called nonthyroidal illness (NTI). NTI has been characterized by a fall of serum T3 due to decreased extrathyroidal conversion of T4 into T3 by liver type 1 deiodinase (D1), without an increase in serum TSH. Type 3 deiodinase (D3) was thought not to play an important role during NTI, but recently it has been shown that D3 activity is up-regulated in liver and skeletal muscle of critically ill patients related to hypoxia. We studied D3 gene expression and activity in liver and muscle/subcutis of mice during illness, which was induced by two different stimuli: bacterial endotoxin (lipopolysaccharide) administration, resulting in an acute systemic response, and a turpentine injection in each hindlimb, resulting in a local sc abscess. Lipopolysaccharide induced a rapid decrease in liver D1 and D3 activity but not skeletal muscle of hindlimb. In contrast, local inflammation induced by turpentine did not decrease liver D1 and D3 activity but increased markedly D3 activity in the muscle/subcutis sample containing the abscess, associated with strongly increased IL-1β and IL-6 mRNA expression. Inflammatory cells, surrounding the abscess showed D3 and T3-transporter monocarboxylate transporter-8 immunoreactivity, whereas muscle cells did not show any immunoreactivity. In conclusion, local inflammation strongly induces D3 activity in inflammatory cells, especially in invading polymorphonuclear granulocytes, suggesting enhanced local degradation of T3.
Delitala, A. P., et al. (2019). "Thyroid function and thyroid disorders during pregnancy: a review and care pathway." Arch Gynecol Obstet 299(2): 327-338.
PURPOSE: To review the literature on thyroid function and thyroid disorders during pregnancy. METHODS: A detailed literature research on MEDLINE, Cochrane library, EMBASE, NLH, ClinicalTrials.gov, and Google Scholar databases was done up to January 2018 with restriction to English language about articles regarding thyroid diseases and pregnancy. RESULTS: Thyroid hormone deficiencies are known to be detrimental for the development of the fetus. In particular, the function of the central nervous system might be impaired, causing low intelligence quotient, and mental retardation. Overt and subclinical dysfunctions of the thyroid disease should be treated appropriately in pregnancy, aiming to maintain euthyroidism. Thyroxine (T4) replacement therapy should reduce thyrotropin (TSH) concentration to the recently suggested fixed upper limits of 2.5 mU/l (first and second trimester) and 3.0 mU/l (third trimester). Overt hyperthyroidism during pregnancy is relatively uncommon but needs prompt treatment due to the increased risk of preterm delivery, congenital malformations, and fetal death. The use of antithyroid drug (methimazole, propylthiouracil, carbimazole) is the first choice for treating overt hyperthyroidism, although they are not free of side effects. Subclinical hyperthyroidism tends to be asymptomatic and no pharmacological treatment is usually needed. Gestational transient hyperthyroidism is a self-limited non-autoimmune form of hyperthyroidism with negative antibody against TSH receptors, that is related to hCG-induced thyroid hormone secretion. The vast majority of these patients does not require antithyroid therapy, although administration of low doses of β-blocker may by useful in very symptomatic patients. CONCLUSIONS: Normal maternal thyroid function is essential in pregnancy to avoid adverse maternal and fetal outcomes.
Gigena, N., et al. (2017). "Dissecting thyroid hormone transport and metabolism in dendritic cells." Journal of Endocrinology 232(2): 337-350.
Holtorf, K. (2014). "Peripheral Thyroid Hormone Conversion and Its Impact on TSH and Metabolic Activity." Journal of Restorative Medicine 3: 30-52.
There have been recent advances in understanding of the local control of thyroid activity and metabolism, including deiodinase activity and thyroid hormone membrane transport. The goal of this review is to increase the understanding of the clinical relevance of cellular deiodinase activity. The physiologic significance of types 1, 2 and 3 deiodinase (D1, D2 and D3, respectively) on the intracellular production of T3 are discussed along with the importance and significance of the production of reverse T3. The difference in the pituitary and peripheral activity of these deidoidinases under a wide range of common physiologic conditions results in different intracellular T3 levels in the pituitary and peripheral tissues, resulting in the inability to detect low tissue levels of thyroid hormone in peripheral tissues with TSH testing. This review demonstrates that extreme caution should be used in relying on TSH or serum thyroid levels to rule out hypothyroidism in the presence of a wide range of conditions, including physiologic and emotional stress, depression, dieting, obesity, leptin insulin resistance, diabetes, chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, inflammation, autoimmune disease, or systemic illness, as TSH levels will often be normal despite the presence of significant hypothyroidism. The review discusses the significant clinical benefits of thyroid replacement in such conditions despite having normal TSH levels and the superiority of T3 replacement instead of standard T4 therapy.
Holtorf, K. (2014). "Thyroid Hormone Transport into Cellular Tissue." Journal of Restorative Medicine 3: 53-68.
New research is demonstrating that thyroid hormone transport across cellular membranes plays an important role in intracellular triiodothyronine (T3) levels of peripheral and pituitary tissues and is proving to have considerable clinical significance. Reduced T4 and T3 transport into the cells in peripheral tissues is seen with a wide range of common conditions, including insulin resistance, diabetes, depression, bipolar disorder, hyperlipidemia, chronic fatigue syndrome, fibromyalgia, neurodegenerative diseases, migraines, stress, anxiety, chronic dieting and aging, while the intracellular T3 level in the pituitary often remains unaffected. The pituitary has different transporters than every other tissue in the body. The thyroid transporters in the body are very energy dependent and are affected by numerous conditions, including low energy states, toxins and mitochondrial dysfunction, while the pituitary remains unaffected. Because the pituitary remains largely unaffected and is able to maintain intracellular T3 levels while the rest of the body suffers from significantly reduced intracellular T3 levels, there is no elevation in thyroid-stimulating hormone (TSH) despite the presence of wide-spread tissue hypothyroidism, making the TSH and other standard blood tests a poor marker to determine the presence or absence of hypothyroidism. Because the T4 transporter is more energy dependent than the transporter for T3, it is also not surprising that T4 preparations are generally ineffective in the presence of such conditions, while T3 replacement is shown to be beneficial. Thus, if a patient with a normal TSH presents with signs or symptoms consistent with hypothyroidism, which may include low basal body temperature, fatigue, weight gain, depression, cold extremities, muscle aches, headaches, decreased libido, weakness, cold intolerance, water retention, slow reflex relaxation phase or PMS, a combination of both clinical and laboratory assessment, which may include a T3/reverse T3 ratio and the level of sex hormone binding globulin (SHBG), should be used to determine the likely overall thyroid status and if a therapeutic trail of straight T3 or a T4/T3 combination is indicated and not based solely on standard thyroid function tests.
Moley, J. F., et al. (1984). "Hypothyroidism abolishes the hyperdynamic phase and increases susceptibility to sepsis." Journal of Surgical Research 36(3): 265-273.
To evaluate the role of thyroid hormones in sepsis, 250?400 g rats were surgically thyroidectomized and 2?6 weeks later sepsis was produced by cecal ligation and puncture (CLP). In normal rats, total body O2 consumption (VO2) increased by 12.8% (P < 0.05) in early sepsis (6 hr after CLP) and decreased slightly in late sepsis (16 hr after CLP). In hypothyroid (HT) rats, VO2 was depressed by 19.8% (P < 0.05) in early sepsis and further decreased to 46.7% (P < 0.001) of preoperative levels in late sepsis. Hepatic blood flow increased in early sepsis in normal rats but was unchanged in HT rats. The normal hyperglycemic response to early sepsis was also absent in HT rats. The respiratory control ratio (RCR) of isolated mitochondria with succinate was not increased in HT rats in early sepsis. In late sepsis, hypothyroid animals showed further decreases in VO2 and mitochondrial RCR, and, in contrast to normal rats, showed no change in blood glucose levels. Survival (5 days) following late sepsis in normal, HT, and HT rats given daily ip injections of thyroxine (30 ?g/kg) were 65.2% (1523), 30% (620) (P < 0.025), and 77.1% (1418), respectively. Thus, absence of thyroid hormone abolishes the hyperdynamic phase of sepsis and significantly increases mortality in sepsis, and thyroxine replacement following thyroidectomy prevents the increased mortality from sepsis.
Wenzek, C., et al. (2022). "The interplay of thyroid hormones and the immune system - where we stand and why we need to know about it." Eur J Endocrinol 186(5): R65-r77.
Over the past few years, growing evidence suggests direct crosstalk between thyroid hormones (THs) and the immune system. Components of the immune system were proposed to interfere with the central regulation of systemic TH levels. Conversely, THs regulate innate and adaptive immune responses as immune cells are direct target cells of THs. Accordingly, they express different components of local TH action, such as TH transporters or receptors, but our picture of the interplay between THs and the immune system is still incomplete. This review provides a critical overview of current knowledge regarding the interaction of THs and the immune system with the main focus on local TH action within major innate and adaptive immune cell subsets. Thereby, this review aims to highlight open issues which might help to infer the clinical relevance of THs in host defence in the context of different types of diseases such as infection, ischemic organ injury or cancer.
ADDIN EN.REFLIST Bruinstroop, E., et al. (2023). "Role of hepatic deiodinases in thyroid hormone homeostasis and liver metabolism, inflammation, and fibrosis." European Thyroid Journal 12(3): e220211.
Kilby, M. D., et al. (2005). "Thyroid hormone action in the placenta." Placenta 26(2): 105-113.
Maia, A. L., et al. (1995). "Effect of 3,5,3'-Triiodothyronine (T3) administration on dio1 gene expression and T3 metabolism in normal and type 1 deiodinase-deficient mice." Endocrinology 136(11): 4842-4849.
The type 1 deiodinase (D1) catalyzes the monodeiodination of T4 to produce T3, the active thyroid hormone. In the C3H mouse, hepatic D1 and the dio1 messenger RNA (mRNA) are only 10% that in the C57 strain, the common phenotype. Low activity cosegregated with a series of five GCT repeats located in the 5'-flanking region of the C3H dio1 gene that impaired C3H promoter potency and provided a partial explanation for the lower D1. The present studies were performed to search for additional explanations for low D1 activity in C3H mice. Previous studies have shown that T3 up-regulates the dio1 gene. Therefore, loss of the capacity to respond to endogenous T3 is a possible additional cause of the lower D1 levels in the C3H mice. The hepatic C3H dio1 mRNA increases 10- to 20 fold after T3 administration. The t3 effect occurs at a transplantation level and T3 does not alter the dio1 mRNA half-life. Despite the transcriptional response to T3, no functional thyroid response elements were identified in the 1.5-kilobase 5'-flanking region of either the C57 or C3H dio1 gene. After the same dose of exogenous T3, both dio1 mRNA and D1 of the C3H mouse respond to a greater extent than those of the C57 strain. This can be explained in part by the reduction in T3 clearance due to the lower D1 levels in C3H mice in which higher concentrations of circulating T3 are maintained. The decrease in serum T3 levels and T3 production observed in fasting and systemic illness in both human and experimental animals has been attributed in part to a decrease in hepatic D1. In contrast, despite markedly lower hepatic and renal D1 levels, serum T3 concentrations remain normal in C3H mice. The present studies suggest that the absence of stress-induced hypothalamic-pituitary suppression that allows T4 production to be maintained together with the reduced clearance of T3 and T4 via inner ring deiodination compensate for the D1 deficiency.
Qin, S. L., et al. (2018). "The relationship between inflammatory factors, oxidative stress and DIO-1 concentration in patients with chronic renal failure accompanied with or without euthyroid sick syndrome." J Int Med Res 46(10): 4061-4070.
Objective To investigate the relationship between inflammatory factors, oxidative stress and type 1 deiodinase (DIO-1) concentration in patients with chronic renal failure (CRF) with or without euthyroid sick syndrome (ESS). Methods This study recruited patients with CRF and divided them into two groups: group 1 had low free triiodothyronine (FT3) levels; and group 2 had normal FT3 levels. Group 3 consisted of healthy volunteers. Serum levels of interleukin (IL)-6, IL-1β, tumour necrosis factor (TNF)-α, 8-isoprostane and DIO-1 were measured using enzyme-linked immunosorbent assays. Multiple regression analysis was used to analyse correlations between parameters. Results Sixty patients were enrolled into each group and the groups were comparable in terms of vital signs, white blood cell count, free thyroxine and thyroid stimulating hormone concentrations. The serum DIO-1 concentration was significantly higher in group 2 than in groups 1 and 3. Multivariate regression analysis revealed that the DIO-1 concentration was inversely correlated with the TNF-α concentration. Conclusions Patients with CRF without ESS showed higher concentrations of DIO-1 than patients with ESS. The DIO-1 concentration was inversely correlated with the TNF-α concentration, which might indicate that the inflammatory response was milder in the patients with CRF without ESS than in those with ESS.
Stoytcheva, Z. R. and M. J. Berry (2009). "Transcriptional regulation of mammalian selenoprotein expression." Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 1790(11): 1429-1440.
Background Selenoproteins contain the twenty-first amino acid, selenocysteine, and are involved in cellular defenses against oxidative damage, important metabolic and developmental pathways, and responses to environmental challenges. Elucidating the mechanisms regulating selenoprotein expression at the transcriptional level is a key to understanding how these mechanisms are called into play to respond to the changing environment. Methods This review summarizes published studies on transcriptional regulation of selenoprotein genes, focused primarily on genes whose encoded protein functions are at least partially understood. This is followed by in silico analysis of predicted regulatory elements in selenoprotein genes, including those in the aforementioned category as well as the genes whose functions are not known. Results Our findings reveal regulatory pathways common to many selenoprotein genes, including several involved in stress-responses. In addition, tissue-specific regulatory factors are implicated in regulating many selenoprotein genes. Conclusions These studies provide new insights into how selenoprotein genes respond to environmental and other challenges, and the roles these proteins play in allowing cells to adapt to these changes. General significance: Elucidating the regulatory mechanisms affecting selenoprotein expression is essential for understanding their roles in human diseases, and for developing diagnostic and potential therapeutic approaches to address dysregulation of members of this gene family.
Toyoda, N., et al. (1995). "A Novel Retinoid X Receptor-Independent Thyroid Hormone Response Element Is Present in the Human Type 1 Deiodinase Gene." Molecular and Cellular Biology 15(9): 5100-5112.
We identified two thyroid hormone response elements (TREs) in the 2.5-kb, 5?-flanking region of the human gene encoding type 1 iodothyronine deiodinase (hdio1), an enzyme which catalyses the activation of thyroxine to 3,5,3?-triiodothyronine (T3). Both TREs contribute equally to T3 induction of the homologous promoter in transient expression assays. The proximal TRE (TRE1), which is located at bp 2100, has an unusual structure, a direct repeat of the octamer YYRGGTCA hexamer that is spaced by 10 bp. The pyrimidines in the 22 position relative to the core hexamer are both essential to function. In vitro binding studies of TRE1 showed no heterodimer formation with retinoid X receptor (RXR) ? or JEG nuclear extracts (containing RXRα) and bacterially expressed chicken T3 receptor α1 (TRα) can occupy both half-sites although the 3? half-site is dominant. T3 causes dissociation of TRα from the 5? half-site but increases binding to the 3? half-site. Binding of a second TR to TRE1 is minimally cooperative; however, no cooperativity was noted for a functional mutant in which the half-sites are separated by 15 bp, implying that TRs bind as independent monomers. Nonetheless, T3 still causes TR dissociation from the DR115, indicating that dissociation occurs independently of TR-TR contact and that rebinding of a T3-TR complex to the 3? half-site occurs because of its slightly higher affinity. A distal TRE (TRE2) is found at bp 2700 and is a direct repeat of a PuGGTCA hexamer spaced by 4 bp. It has typical TR homodimer and TR-RXR heterodimer binding properties. The TRE1 of hdio1 is the first example of a naturally occurring TRE consisting of two relatively independent octamer sequences which do not require the RXR family of proteins for function.