prof. UAM dr hab. inform., dr med. Krzysztof Piotr Michalak

Dzień dobry 

Chciałbym przedstawić Państwu streszczenia 6 artykułów naukowych omawiających różne aspekty wpływu mikrobioty jelitowej na rozwój chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona czy Alzheimera, a także na inne zaburzenia poznawcze. Wpływ mikrobioty na szeroko rozumiany stan zdrowia jest coraz szerzej badany i dyskutowany. Aby być na bieżąco, konieczne jest śledzenie najnowszych artykułów, które analizują ten problem.  Wiele wskazuje na to, że nieprawidłowa biota jelitowa może indukować łagodny stan zapalny w jelitach, który następnie rozprzestrzenia się poprzez wydzielane do krwi cytokiny prozapalne na cały organizm, w tym na układ nerwowy. Jak wykazałem w swoim artykule „Understanding chronic inflammation: couplings between cytokines, ROS, NO, Ca_i²⁺, HIF-1α, Nrf2 and autophagy” z kwietnia 2025 w Frontiers in Immunology, cytokiny prozapalne indukują stresy: oksydacyjny, wapniowy, hipoksyjny, retikuloendoplazmatyczny i mitochondrialny, które następnie nawzajem się wzmacniają. Nawet subtelne zapalenie w jelitach może więc zaowocować (nie musi) znacznymi zmianami metabolizmu w odległych tkankach prowadzącymi do ich uszkodzenia lub przynajmniej dysfunkcji, szczególnie, jeśli zaburzeniom tym towarzyszyć będzie osłabienie autofagii w komórkach.

Oczywiście trzeba zaznaczyć, że przedstawione artykuły stanowią jedynie najnowszy kierunek badań i nie są jeszcze obowiązującym standardem w diagnostyce i terapii neurologicznej.

 Oto streszczenia 6 wybranych artykułów:

 Streszczenie 1:  

Houser, M. C. and M. G. Tansey (2017). "The gut-brain axis: is intestinal inflammation a silent driver of Parkinson’s disease pathogenesis?" npj Parkinson""s Disease 3(1): 3.

Autorzy analizują potencjalny związek między stanem zapalnym jelit a patogenezą choroby Parkinsona, koncentrując się na osi jelito-mózg jako istotnym szlaku komunikacyjnym. Celem pracy jest przedstawienie hipotezy, że zaburzenia jelitowe – zwłaszcza przewlekły stan zapalny – mogą odgrywać kluczową rolę w jej początkowym rozwoju, jeszcze przed wystąpieniem objawów motorycznych.

Główne tezy

Jelita, poprzez mikrobiotę, wpływają na układ nerwowy dzięki mechanizmom neuroimmunologicznym, metabolicznym oraz przez nerw błędny. Mikroflora reguluje integralność bariery jelitowej i kształtuje odpowiedź immunologiczną. Autorzy postulują, że cytokiny prozapalne i inne mediatory zapalne produkowane w jelitach mogą wpływać na mózg, przyczyniając się do neurodegeneracji. U pacjentów z Chorobą Parkinsona obserwuje się zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego na wiele lat przed diagnozą neurologiczną (np. zaparcia, zmniejszenie motoryki jelit). Badania histopatologiczne wykazują obecność patologicznych białek (typowych dla chorób neurodegeneracyjnych) jak ciała Lewy’ego i α-synukleina w neuronach splotu Auerbacha, czyli w jelitowym układzie nerwowym.

Hipoteza „peryferyjnego początku” Choroby Parkinsona:

Houser i Tansey prezentują model, w którym choroba Parkinsona może rozpoczynać się w jelitach, a następnie rozprzestrzeniać się do mózgu przez nerw błędny. W tym modelu kluczową rolę odgrywa lokalna aktywacja jelitowego układu odpornościowego i neurozapalenie.

Dane z badań populacyjnych pokazują związek pomiędzy wcześniejszym występowaniem chorób zapalnych jelit (np. wrzodziejące zapalenie jelita grubego) a wyższym ryzykiem rozwoju choroby Parkinsona. Modele zwierzęce potwierdzają, że zapalenie jelit może prowadzić do gromadzenia się patologicznej α-synukleiny w neuronach jelitowych i jej przenoszenia do mózgu.

Autorzy sugerują, że jelita mogą stanowić nowy cel dla wczesnej diagnostyki choroby Parkinsona. Podkreślają potrzebę badań biomarkerów zapalenia jelitowego i zmian w mikrobiocie jako potencjalnych wskaźników ryzyka choroby Parkinsona. Leczenie ukierunkowane na ograniczenie zapalenia jelit może w przyszłości stanowić strategię prewencji lub spowolnienia przebiegu choroby. Autorzy wskazują, że choroba Parkinsona powinna być postrzegana jako schorzenie o wymiarze systemowym, z istotnym udziałem procesów peryferyjnych, w tym jelitowych. Ich praca wspiera hipotezę, że dysbioza i przewlekły stan zapalny w jelitach nie tylko towarzyszą chorobie neurodegeneracyjnej, ale mogą być jednym z jej głównych czynników inicjujących. Autorzy nawołują do dalszych badań nad osią jelito–mózg w kontekście tej choroby, które mogą przyczynić się do opracowania nowych narzędzi diagnostycznych i interwencji terapeutycznych.

 

Streszczenie 2:

Ilie, O. D., et al. (2020). "Mini-Review on Lipofuscin and Aging: Focusing on The Molecular Interface, The Biological Recycling Mechanism, Oxidative Stress, and The Gut-Brain Axis Functionality." Medicina (Kaunas) 56(11).

Praca  koncentruje się na złożonej relacji między starzeniem się komórek, stresem oksydacyjnym, akumulacją lipofuscyny oraz funkcjonalnością osi jelito–mózg. Autorzy analizują rolę lipofuscyny – pigmentu związanego ze starzeniem się i jej możliwy wpływ na układ nerwowy, szczególnie w kontekście interakcji z mikrobiotą jelitową.

Czym jest lipofuscyna i dlaczego jest istotna?

Lipofuscyna to produkt uboczny metabolizmu, gromadzący się głównie w komórkach postmitotycznych, takich jak neurony. Składa się z utlenionych lipidów, białek i metali, które nie są skutecznie rozkładane przez układ lizosomalny (wewnątrzkomórkowy układ trawienny). Przez lata uważana za nieszkodliwy marker starzenia, obecnie jest uznawana za czynnik potencjalnie cytotoksyczny.

Zwiększone nagromadzenie lipofuscyny prowadzi do przeciążenia lizosomów, upośledzenia mechanizmów autofagii oraz stresu oksydacyjnego. Powoduje to zakłócenie homeostazy komórkowej, zmiany ekspresji genów oraz zaburzenia cyklu komórkowego.

Stres oksydacyjny a mikrobiota jelitowa

W artykule podkreślono, że mikrobiota jelitowa odgrywa istotną rolę w regulacji stresu oksydacyjnego w organizmie. Nadmierna produkcja reaktywnych form tlenu (ROS) w wyniku dysbiozy jelitowej może nasilać akumulację lipofuscyny.

Lipofuscyna może działać toksycznie na neurony, szczególnie poprzez ograniczenie wydolności autofagii i sprzyjanie gromadzeniu nieusuwalnych produktów przemiany materii. Jej obecność koreluje z wiekiem i chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera czy Parkinsona. Proponuje się, że nagromadzenie lipofuscyny i towarzyszący jej stres oksydacyjny stanowią wspólny mechanizm starzenia się komórek nerwowych i uszkodzenia neuronów.

Autorzy wskazują, że mikrobiota jelitowa ma zdolność do modulacji metabolizmu gospodarza oraz homeostazy redoks. Zaburzenia jej funkcji mogą zatem wpływać zarówno na intensyfikację stresu oksydacyjnego, jak i ograniczenie zdolności komórek do oczyszczania z lipofuscyny. Ostatecznie skutkuje to osłabieniem neuroprotekcyjnych mechanizmów i przyczynia się do starzenia oraz neurodegeneracji.

Lipofuscyna powinna być traktowana nie tylko jako biomarker starzenia, ale także jako potencjalny czynnik ryzyka w patogenezie chorób neurodegeneracyjnych. Konieczne są dalsze badania nad interakcją między mikrobiotą, stresem oksydacyjnym i akumulacją lipofuscyny, w szczególności z uwzględnieniem ich wpływu na układ nerwowy. Przyszłe terapie przeciwstarzeniowe i neuroprotekcyjne mogą obejmować modulację mikrobioty w celu redukcji stresu oksydacyjnego i poprawy mechanizmów autofagii.

Podsumowanie

Publikacja łączy zjawiska biologiczne z zakresu starzenia komórkowego, stresu oksydacyjnego i neurodegeneracji, wskazując mikrobiotę jelitową jako ważnego gracza w tym złożonym układzie. Lipofuscyna staje się tu nie tylko wskaźnikiem, ale także czynnym uczestnikiem patologii związanych z wiekiem. Artykuł dostarcza nowej perspektywy na rolę mikrobioty w neurobiologii starzenia i sugeruje, że jej modyfikacja może mieć istotny potencjał terapeutyczny.

 

Streszczenie nr 3

Mundula, T., et al. (2022). "Chronic Systemic Low-Grade Inflammation and Modern Lifestyle: The Dark Role of Gut Microbiota on Related Diseases with a Focus on COVID-19 Pandemic." Current Medicinal Chemistry 29(33): 5370–5396.

Celem przeglądu jest omówienie związku pomiędzy współczesnym stylem życia a przewlekłym, ogólnoustrojowym stanem zapalnym o niskim nasileniu (CSLGI – chronic systemic low-grade inflammation), ze szczególnym uwzględnieniem roli mikrobioty jelitowej. Autorzy podkreślają, że CSLGI jest istotnym czynnikiem ryzyka wielu chorób przewlekłych, w tym zaburzeń neurologicznych, metabolicznych i autoimmunologicznych. Artykuł prezentuje mikrobiotę jako kluczowego mediatora między czynnikami środowiskowymi a stanem zapalnym oraz analizuje wpływ pandemii COVID-19 na tę relację.

 Czym jest CSLGI?

CSLGI to przewlekły, utajony stan zapalny o niskim natężeniu, który nie prowadzi do klasycznych objawów ostrego zapalenia, ale stopniowo uszkadza tkanki i narządy. W odróżnieniu od reakcji ostrej, nie pełni on funkcji ochronnej – przeciwnie, sprzyja rozwojowi wielu chorób przewlekłych, takich jak:

-        cukrzyca typu 2,

-        miażdżyca,

-        choroby neurodegeneracyjne,

-        nowotwory,

-        depresja.

Autorzy omawiają szereg elementów stylu życia, które sprzyjają powstawaniu CSLGI:

-        Dieta prozapalna: bogata w tłuszcze nasycone, cukry, przetworzone produkty i uboga w błonnik pokarmowy. (W szczególności jeśli kaloryczność przekracza dobowe zapotrzebowanie organizmu – uwaga własna)

-        Brak aktywności fizycznej: ruch poprzez produkcję miokin w mięśniach w czasie ich pracy zmniejsza ekspresję cytokin prozapalnych.

-        Stres psychiczny: wpływa na oś HPA (podwzgórze–przysadka–nadnercza) i zwiększa poziom kortyzolu, hormonu stresu metabolicznego, który w dłuższej skali czasowej sprzyja rozwojowi cukrzycy i innych chorób cywilizacyjnych.

-        Palenie tytoniu i alkohol: zaburzają barierę jelitową, sprzyjają dysbiozie i stanowi zapalnemu.

-        Zaburzenia rytmu okołodobowego: praca zmianowa, ekspozycja na światło sztuczne w nocy oraz niedobór witaminy D zaburzają homeostazę metaboliczną i odpornościową.

Mikrobiota jako mediator CSLGI

Mikrobiota jelitowa reaguje dynamicznie na zmiany środowiskowe, a jej zaburzenia (dysbioza) sprzyjają translokacji bakteryjnych komponentów (np. LPS – prozapalnych bakteryjnych lipopolisacharydów) przez uszkodzoną barierę jelitową. LPS aktywują receptory TLR (Toll Like Receptors) i inicjują ogólnoustrojową kaskadę zapalną. Mikrobiota reguluje także produkcję krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFA), które normalnie działają przeciwzapalnie – ich niedobór pogłębia stan zapalny.

Choć artykuł nie skupia się wyłącznie na układzie nerwowym, autorzy zauważają, że:

CSLGI jest jednym z kluczowych czynników ryzyka dla chorób neurodegeneracyjnych i psychiatrycznych. Dysbioza może wpływać na funkcję mikrogleju (komórki układu immunologicznego w mózgu), integralność bariery krew–mózg i poziomy neuroprzekaźników (np. serotoniny, GABA). Oś jelito–mózg stanowi istotny kanał przekazu sygnałów zapalnych z obwodu do mózgu.

Pandemia COVID-19 jako model zaburzeń osi mikrobiota–zapalenie

Autorzy przedstawiają chorobę COVID-19 jako przypadek ostrej choroby nasilającej istniejące stany zapalne i dysbiozę. (wpływ wirusa SARS-CoV-2 na rozwój hiperzapalenia został omówiony w moim artykule: Frontiers in Immunology „Acute COVID-19 and LongCOVID syndrome – molecular implications for therapeutic strategies - review”). Zmiany stylu życia podczas lockdownów (ograniczona aktywność fizyczna, stres, pogorszenie diety) dodatkowo pogłębiają CSLGI. Opisano również długotrwały COVID (LongCovid) jako możliwy rezultat przeciągającej się aktywacji zapalnej oraz trwałych zmian w mikrobiocie jelitowej.

W pracy wskazano na możliwości terapeutyczne ukierunkowane na mikrobiotę:

-        Dieta przeciwzapalna (bogata w błonnik, polifenole, kwasy omega-3),

-        Probiotyki i prebiotyki wspomagające odbudowę eubiozy,

-        Aktywność fizyczna jako naturalny regulator mikrobioty i mediator przeciwzapalny,

-        Modulacja rytmu dobowego (światło dzienne, sen),

-        Witamina D – immunomodulująca rola w utrzymaniu integralności bariery jelitowej.

Autorzy podkreślają, że współczesny styl życia silnie sprzyja utrwalaniu niskiego, przewlekłego stanu zapalnego poprzez wpływ na mikrobiotę jelitową. Dysbioza staje się w tym kontekście kluczowym mediatorem między czynnikami środowiskowymi a rozwojem chorób przewlekłych, w tym również neurologicznych. Pandemia COVID-19 obnażyła skalę tych zjawisk i potwierdziła znaczenie mikrobioty w utrzymaniu odporności, zdrowia psychicznego i ogólnej homeostazy ustroju.

Mimo że główny nacisk położono na aspekt ogólnoustrojowy, omawiane mechanizmy – przewlekłe zapalenie, dysbioza, translokacja bakteryjna – są silnie powiązane z procesami neurozapalnymi, neurodegeneracją i zaburzeniami poznawczymi.

 

Streszczenie nr 4

Wang, Y., et al. (2018). "The Gut-Microglia Connection: Implications for Central Nervous System Diseases." Frontiers in Immunology, Volume 9 (2018).

Celem artykułu jest omówienie mechanizmów, za pomocą których mikrobiota jelitowa wpływa na funkcjonowanie mikrogleju – kluczowych komórek odpornościowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN) – oraz przedstawienie konsekwencji tej interakcji dla rozwoju chorób neurologicznych. Autorzy podkreślają, że choć mózg i jelita są fizycznie odległe, ich funkcje są głęboko zintegrowane poprzez oś jelito–mózg, a mikroglej może stanowić ważne ogniwo pośredniczące.

Mikroglej – strażnik odporności w mózgu

Mikroglej to głównie makrofagi rezydujące w tkance mózgowej. Pełni on funkcje:

-       nadzorowania mikrośrodowiska mózgu,

-       usuwania patogenów i martwych komórek,

-       kształtowania i reorganizacji połączeń synaptycznych,

-       regulowania neurogenezy i rozwoju mózgowia.

Dysfunkcja mikrogleju wiąże się z wieloma chorobami OUN: chorobą Alzheimera, Parkinsona, stwardnieniem rozsianym, autyzmem i depresją. Mikrobiota odgrywa ważną rolę w regulacji mikrogleju. W okresie rozwoju mikrobiota kształtuje dojrzewanie mikrogleju już od życia płodowego. U zwierząt pozbawionych mikrobioty (GF – germ-free) obserwuje się niedojrzałość morfologiczną i funkcjonalną mikrogleju, zaburzoną odpowiedź immunologiczną, zmienioną ekspresję genów zaangażowanych w regulację zapalenia.

Produkty fermentacji bakteryjnej, zwłaszcza krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA), takie jak maślan, propionian, octan, odgrywają kluczową rolę w homeostazie mikrogleju. SCFA wspierają dojrzewanie, aktywację i właściwe funkcje mikrogleju, prawdopodobnie poprzez receptory G-protein coupled receptors (GPR41/43).

Autorzy przedstawiają koncepcję „gut-microglia axis” (oś jelito-mikroglej) jako specyficznego kanału komunikacji w obrębie osi jelito–mózg. Dysbioza może prowadzić do nieprawidłowej aktywacji mikrogleju, skutkującej przewlekłym stanem zapalnym i uszkodzeniem neuronalnym.

Autorzy wskazują na choroby układu nerwowego związane z mikrobiotą i mikroglejem:

a) Choroba Alzheimera (AD):

Dysbioza mikrobioty sprzyja aktywacji mikrogleju w kierunku fenotypu prozapalnego (M1), nasilając uszkodzenia neuronalne i odkładanie β-amyloidu.

b) Choroba Parkinsona (PD):

Zaburzenia mikroflory wiążą się ze wzrostem przepuszczalności bariery jelitowej, translokacją LPS (prozapalnych lipopolisacharydów) i aktywacją mikrogleju w istocie czarnej (ulegającej uszkodzeniu w chorobie Prkinsona).

c) Stwardnienie rozsiane (MS):

Modele mysie wykazały, że modulacja mikrobioty (np. przeszczepy kału) wpływa na przebieg autoimmunizacji i aktywację mikrogleju.

d) Autyzm (ASD):

Dzieci z ASD mają zmienioną mikrobiotę oraz nadmierną aktywację mikrogleju – obie te cechy mogą być powiązane.

e) Zaburzenia depresyjne:

Mikrobiota wpływa na neurozapalne mechanizmy i funkcję mikrogleju, modyfikując ostatecznie zachowania emocjonalne.

Autorzy identyfikują kilka możliwych szlaków, przez które mikrobiota reguluje mikroglej:

-        Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA)

-        Kwas kynureninowy i tryptofan (metabolity osi serotoninowej)

-        LPS i inne PAMPs (czynniki aktywujące mikroglej przez receptory TLR)

-        Układ odpornościowy – cytokiny, limfocyty T regulatorowe

-        Nerw błędny – sygnały aferentne z jelit do mózgu

Autorzy sugerują, że interwencje modulujące mikrobiotę (probiotyki, prebiotyki, dieta, przeszczep mikrobioty) mogą służyć jako narzędzia terapeutyczne w chorobach neurologicznych. Poprawa funkcji mikrogleju poprzez zdrową mikrobiotę może zapobiegać lub łagodzić objawy wielu schorzeń układu nerwowego.

Publikacja dostarcza przeglądu roli mikrobioty jelitowej w regulacji funkcji mikrogleju – kluczowych komórek odpornościowych mózgu. Pokazuje, że mikrobiota nie tylko oddziałuje na mózg pośrednio, ale także kształtuje rozwój i aktywność jego elementów immunologicznych. Zrozumienie tej interakcji otwiera nowe możliwości diagnostyczne i terapeutyczne w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, autoimmunologicznych i psychiatrycznych.

 

Streszczenie nr 5

Yang, J., et al. (2024). "The Gut Microbiota Modulates Neuroinflammation in Alzheimer""s Disease: Elucidating Crucial Factors and Mechanistic Underpinnings." CNS Neuroscience & Therapeutics 30(10): e70091.

Celem artykułu jest przegląd aktualnego stanu wiedzy na temat wpływu mikrobioty jelitowej na rozwój choroby Alzheimera, ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmów neurozapalnych. Autorzy analizują rolę dysbiozy, interakcji z komórkami glejowymi, zaburzeń bariery krew–mózg oraz potencjalnych strategii terapeutycznych opartych na modulacji mikrobioty.

Choroba Alzheimera to przewlekła, postępująca choroba neurodegeneracyjna, charakteryzująca się:

-        gromadzeniem amyloidu β (Aβ),

-        powstawaniem splątków neurofibrylarnych z białka tau,

-        utratą synaps i neuronów,

-        nasilonym stanem zapalnym w OUN.

Neurozapalenie jest obecnie uznawane za jeden z głównych elementów patogenezy choroby, z udziałem aktywowanych komórek mikrogleju i astrocytów.

Mikrobiota jako czynnik modyfikujący neurozapalenie

Zaburzenia składu mikrobioty (dysbioza) obserwowane u pacjentów z ch. Alzheimera:

-        spadek różnorodności mikrobiologicznej,

-        zmniejszenie liczby bakterii probiotycznych (np. Bifidobacterium, Lactobacillus),

-        wzrost bakterii prozapalnych (np. Escherichia/Shigella).

Dysbioza sprzyja:

-        zwiększonej przepuszczalności jelit i translokacji lipopolisacharydów (LPS),

-        aktywacji układu odpornościowego,

-        indukcji mikrogleju w kierunku fenotypu prozapalnego (M1),

-        zaburzeniom w produkcji neuroaktywnych metabolitów (np. SCFA, serotonina, tryptofan).

Autorzy podkreślają, że dysbioza osłabia integralność bariery krew–mózg, co pozwala czynnikom prozapalnym i toksynom bakteryjnym penetrować układ nerwowy. Uszkodzenie bariery krew-mózg może inicjować lub nasilać odkładanie toksycznego beta-amyloidu (Aβ) i aktywację astrocytów oraz mikrogleju.

Mikroglej i astrocyty są bezpośrednio zaangażowane w neurozapalną odpowiedź na sygnały pochodzące z jelit. W chorobie Alzheimera obserwuje się przewagę fenotypu prozapalnego komórek glejowych, co skutkuje wzmożonym uszkodzeniem neuronów. Bakterie jelitowe oraz ich metabolity (np. SCFA, indole, tryptamina) mogą przełączać mikroglej między fenotypami M1 i M2.

Terapie ukierunkowane na mikrobiotę

a) Probiotyki i prebiotyki

Badania przedkliniczne wykazały, że probiotyki mogą:

-        poprawiać funkcje poznawcze,

-        zmniejszać odkładanie beta-amyloidu Aβ,(odkładanie Aβ to bezpośredni skutek osłabienia autofagii – uwaga własna)

-        hamować stan zapalny i regulować ekspresję cytokin.

b) Przeszczep mikrobioty kałowej

W modelach mysich przeszczep mikrobioty od zdrowych dawców poprawiał funkcje poznawcze i redukował patologie typowe choroby Alzheimera. Przeszczep mikrobioty może przywracać homeostazę mikrobiologiczną i zmniejszać procesy neurozapalne w mózgu.

c) Dieta i suplementacja

Dieta śródziemnomorska, bogata w błonnik, polifenole i kwasy omega-3, może wspierać mikrobiotę o działaniu przeciwzapalnym. Suplementacja (np. SCFA, polifenole) jest obiecującym kierunkiem badań klinicznych.

Wnioski i perspektywy

Mikrobiota jelitowa odgrywa istotną rolę w modulacji neurozapalenia, a tym samym w rozwoju i progresji choroby Alzheimera. Zrozumienie dokładnych mechanizmów tej interakcji może otworzyć nowe możliwości diagnostyczne (biomarkery dysbiozy) i terapeutyczne. Terapie celowane w mikrobiotę mają potencjał spowolnienia lub zmniejszenia objawów choroby Alzheimera ale wymagają dalszych badań klinicznych.

Praca przedstawia kompleksową analizę powiązań między mikrobiotą jelitową a procesami neurozapalnymi w chorobie Alzheimera. Pokazuje, że mikrobiota może pełnić nie tylko rolę wskaźnika, ale także aktywnego uczestnika patologii układu nerwowego. Wskazuje również na realne, biologicznie uzasadnione cele terapeutyczne w ramach osi jelito–mózg.

 

Streszczenie nr 6

Zhou, Q., et al. (2025). "Role of gut microbiota in neuroinflammation: a focus on perioperative neurocognitive disorders." Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, Volume 15 (2025).

Artykuł omawia rolę mikrobioty jelitowej w patogenezie okołooperacyjnych zaburzeń poznawczych (PND – perioperative neurocognitive disorders), takich jak delirium pooperacyjne, pooperacyjne zaburzenia poznawcze oraz opóźniona rekonwalescencja neurokognitywna. Autorzy koncentrują się na interakcji pomiędzy dysbiozą jelitową, neurozapaleniem a pogorszeniem funkcji poznawczych u pacjentów poddanych różnym operacjom, szczególnie w populacji geriatrycznej.

Okołooperacyjne zaburzenia poznawcze

PND to częste powikłanie chirurgiczne, obejmujące przejściowe zaburzenia orientacji i świadomości i/lub długotrwałe deficyty poznawcze, np. pogorszenie pamięci, uwagi, funkcji wykonawczych. Ryzyko wzrasta z wiekiem, a także w wyniku znieczulenia, stresu chirurgicznego i towarzyszących chorób zapalnych. PND prowadzi do wydłużonego czasu hospitalizacji, obniżenia jakości życia i zwiększonej śmiertelności.

Autorzy przedstawiają model, w którym interwencje okołooperacyjne (np. znieczulenie, zabieg chirurgiczny, antybiotykoterapia) prowadzą do zaburzeń mikrobioty, co wyzwala mechanizmy neurozapalne wpływające na OUN takie jak:

-        Dysbioza jelitowa – spadek różnorodności, wzrost bakterii prozapalnych.

-        Zaburzenie bariery jelitowej – translokacja endotoksyn (np. LPS) do krwi.

-        Aktywacja odpowiedzi immunologicznej – wzrost cytokin prozapalnych (IL-6, TNF-α).

-        Uszkodzenie bariery krew–mózg – umożliwia przedostanie się cytokin zapalnych do układu nerwowego.

-        Aktywacja mikrogleju – czyli komórek immunologicznych w układzie nerwowym prowadzi do zaburzeń synaptycznych i uszkodzeń neuronów.

Dowody kliniczne i przedkliniczne

a) Modele zwierzęce:

U myszy poddanych zabiegom chirurgicznym obserwowano:

-        dysbiozę jelitową,

-        wzrost przepuszczalności jelit,

-        aktywację mikrogleju i neurozapalne zmiany w hipokampie,

-        deficyty poznawcze (np. w testach uczenia przestrzennego).

b) Badania kliniczne:

Pacjenci z delirium pooperacyjnym wykazują zmiany w składzie mikrobioty oraz podwyższone markery stanu zapalnego. Zmniejszona liczba bakterii probiotycznych koreluje z gorszymi wynikami poznawczymi.

Mechanizmy molekularne

SCFA (krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe: maslan, octan, propionian) to metabolity powstające w wyniku fermentacji niestrawionych polisacharydów (głównie błonnika pokarmowego) przez bakterie jelitowe w okrężnicy. Każdy z nich pełni kluczowe funkcje zarówno lokalnie w jelicie, jak i systemowo, oddziałując na wiele układów, w tym nerwowy, odpornościowy i metaboliczny. Odgrywają rolę ochronną, wzmacniając barierę jelitową i hamując zapalenie. (Produkowane sa przez m.in. takie bakterie jak Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale, Roseburia spp., Anaerostipes spp., Butyricicoccus spp., Bacteroides spp., Veillonella spp., Phascolarctobacterium spp., Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Streptococcus spp., Prevotella spp.)

Dysbioza zmniejsza produkcję SCFA i zwiększa aktywację prozapalnych receptorów TLR w mózgu. Cytokiny prozapalne (IL-1β, IL-6, TNF-α) wpływają na plastyczność synaptyczną i neurogenezę, zaburzając funkcje poznawcze.

Autorzy wskazują, że interwencje modulujące mikrobiotę mogą ograniczyć rozwój PND:

-        Probiotyki i prebiotyki – przywracają równowagę mikrobiologiczną i zmniejszają stan zapalny.

-        Dieta bogata w błonnik i SCFA – poprawia integralność bariery jelitowej.

-        Zabiegi przeszczepu mikrobioty kałowej – eksperymentalnie skuteczne w modelach zwierzęcych.

-        Leki przeciwzapalne i neuroprotekcyjne – ukierunkowane na cytokiny i mikroglej.

Wnioski autorów

Perioperacyjne zaburzenia poznawcze mają złożone tło zapalne, a mikrobiota jelitowa odgrywa w nim kluczową rolę. Powiązania między zaburzoną mikrobiotą a neurozapaleniem pozwalają zidentyfikować nowe cele terapeutyczne. Zapobieganie dysbiozie przed operacją i odbudowa eubiozy po zabiegu może zmniejszyć ryzyko wystąpienia PND, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku.

 

Literatura z abstraktami:

 

 

 ADDIN EN.REFLIST Houser, M. C. and M. G. Tansey (2017). "The gut-brain axis: is intestinal inflammation a silent driver of Parkinson’s disease pathogenesis?" npj Parkinson""s Disease 3(1): 3.

            The state of the intestinal environment can have profound effects on the activity of the central nervous system through the physiological contributions of the microbiota, regulation of intestinal barrier function, and altered activity of peripheral neurons. The common language employed for much of the gut-brain communication is the modulation of immune activity. Chronic proinflammatory immune activity is increasingly being recognized as a fundamental element of neurodegenerative disorders, and in Parkinson’s disease, inflammation in the intestine appears particularly relevant in pathogenesis. We review the evidence that intestinal dysfunction is present in Parkinson’s disease and that it may reflect the earliest manifestations of Parkinson’s disease pathology, and we link these findings to dysregulated immune activity. Based on this, we present a model for Parkinson’s disease pathogenesis in which the disorder originates in the intestine and progresses with inflammation as its underlying mechanism. More in-depth investigations into the physiological mechanisms underlying peripheral pre-motor symptoms in Parkinson’s disease are expected to lead to the development of novel diagnostic and therapeutic measures that can slow or limit progression of the disease to more advanced stages involving debilitating motor and cognitive symptoms.

 

Ilie, O. D., et al. (2020). "Mini-Review on Lipofuscin and Aging: Focusing on The Molecular Interface, The Biological Recycling Mechanism, Oxidative Stress, and The Gut-Brain Axis Functionality." Medicina (Kaunas) 56(11).

            Intra-lysosomal accumulation of the autofluorescent "residue" known as lipofuscin, which is found within postmitotic cells, remains controversial. Although it was considered a harmless hallmark of aging, its presence is detrimental as it continually accumulates. The latest evidence highlighted that lipofuscin strongly correlates with the excessive production of reactive oxygen species; however, despite this, lipofuscin cannot be removed by the biological recycling mechanisms. The antagonistic effects exerted at the DNA level culminate in a dysregulation of the cell cycle, by inducing a loss of the entire internal environment and abnormal gene(s) expression. Additionally, it appears that a crucial role in the production of reactive oxygen species can be attributed to gut microbiota, due to their ability to shape our behavior and neurodevelopment through their maintenance of the central nervous system.

 

Mundula, T., et al. (2022). "Chronic Systemic Low-Grade Inflammation and Modern Lifestyle: The Dark Role of Gut Microbiota on Related Diseases with a Focus on COVID-19 Pandemic." Curr Med Chem 29(33): 5370-5396.

            Inflammation is a physiological, beneficial, and auto-limiting response of the host to alarming stimuli. Conversely, a chronic systemic low-grade inflammation (CSLGI), known as a long-time persisting condition, causes damage to the organs and host tissues, representing a major risk for chronic diseases. Currently, a high global incidence of chronic inflammatory diseases is observed, often linked to the lifestyle-related changes that occurred in the last decade. The main lifestyle-related factors are proinflammatory diet, psychological stress, tobacco smoking, alcohol abuse, physical inactivity, and indoor living and working with its related consequences such as indoor pollution, artificial light exposure, and low vitamin D production. Recent scientific evidence found that gut microbiota (GM) has a main role in shaping the host""s health, particularly as CSLGI mediator. Based on the lastest discoveries regarding the remarkable GM activity, in this manuscript we focus on the elements of actual lifestyle that influence the composition and function of the intestinal microbial community in order to elicit the CSLGI and its correlated pathologies. In this scenario, we provide a broad review of the interplay between modern lifestyle, GM, and CSLGI with a special focus on the COVID symptoms and emerging long-COVID syndrome.

 

Wang, Y., et al. (2018). "The Gut-Microglia Connection: Implications for Central Nervous System Diseases." Frontiers in Immunology Volume 9 - 2018.

            The importance of the gut microbiome in central nervous system (CNS) diseases has long been recognized; however, research into this connection is limited in part by a lack of convincing mechanisms as the brain is a distant target of the gut. Historically studied by researching the brain revealed that of the CNS diseases affected by the gut microbiome, most are also closely associated with the dysfunction of microglia. Microglia, the major CNS-resident macrophages, are crucial for the immune response of the CNS against infection and injury, as well as for brain development and function. However, the current understanding of the mechanisms controlling the maturation and function of microglia is obscure, especially extrinsic factors affecting the function of the microglia during the developmental process. It has been recently revealed that gut microflora significantly influences microglia from before birth until adulthood and the metabolites generated from gut microbiota regulate the inflammation response mediated by microglia in CNS; this inspired our hypothesis that microglia may act as a critical mediator to link the gut microbiome and CNS diseases. Herein, we highlight and discuss recent findings that show the influence of host microbiome, as a crucial extrinsic factor, on the microglia within the CNS. In addition, we summarize the CNS diseases associated with both the host microbiome and microglia and explore the potential pathway that gut bacteria participated in. Our work thus provides a comprehensive theoretical foundation for the study of the gut-microglia connection in the development of CNS diseases; this provides great potential for researchers to overcome CNS diseases by targeting pathways associated with the gut-microglia connection.

 

Yang, J., et al. (2024). "The Gut Microbiota Modulates Neuroinflammation in Alzheimer""s Disease: Elucidating Crucial Factors and Mechanistic Underpinnings." CNS Neuroscience & Therapeutics 30(10): e70091.

            ABSTRACT Background and Purpose Alzheimer""s disease (AD) is characterized by progressive cognitive decline and neuronal loss, commonly linked to amyloid-? plaques, neurofibrillary tangles, and neuroinflammation. Recent research highlights the gut microbiota as a key player in modulating neuroinflammation, a critical pathological feature of AD. Understanding the role of the gut microbiota in this process is essential for uncovering new therapeutic avenues and gaining deeper insights into AD pathogenesis. Methods This review provides a comprehensive analysis of how gut microbiota influences neuroinflammation and glial cell function in AD. A systematic literature search was conducted, covering studies from 2014 to 2024, including reviews, clinical trials, and animal studies. Keywords such as ?gut microbiota,? ?Alzheimer""s disease,? ?neuroinflammation,? and ?blood?brain barrier? were used. Results Dysbiosis, or the imbalance in gut microbiota composition, has been implicated in the modulation of key AD-related mechanisms, including neuroinflammation, blood?brain barrier integrity, and neurotransmitter regulation. These disruptions may accelerate the onset and progression of AD. Additionally, therapeutic strategies targeting gut microbiota, such as probiotics, prebiotics, and fecal microbiota transplantation, show promise in modulating AD pathology. Conclusions The gut microbiota is a pivotal factor in AD pathogenesis, influencing neuroinflammation and disease progression. Understanding the role of gut microbiota in AD opens avenues for innovative diagnostic, preventive, and therapeutic strategies.

 

Zhou, Q., et al. (2025). "Role of gut microbiota in neuroinflammation: a focus on perioperative neurocognitive disorders." Frontiers in Cellular and Infection Microbiology Volume 15 - 2025.

            Perioperative neurocognitive disorders (PND), including postoperative delirium, preoperatively cognitive impairment, postoperative cognitive dysfunction, and delayed neurocognitive recovery, represent common complications following anesthesia and surgery, especially in the elderly. As the global population ages, PND is receiving increasing attention due to its prolonged the hospitalization, reduced quality of life and elevated mortality rate. A growing body of evidence has been suggested that the gut-brain axis, a communication system between the gut microbiota and the neuroinflammation, plays a critical role in the development and progression of cognitive impairment. Perioperative interventions, including anesthesia, surgical stress, result in gut microbiota dysbiosis and subsequently trigger neuroinflammation. Therefore, it is necessary to clarify the underlying mechanistic associations between the gut microbiota and the neuroinflammation during PND progression. In this review, we synthesize current knowledge on the mechanistic interplay between gut microbiota dysbiosis and neuroinflammation in PND pathogenesis, which provide reasonable and novel therapeutic approaches targeting the gut-brain axis for PND.

Pozdrawiam serdecznie,

Prof. UAM dr hab. inf., dr med. Krzysztof Michalak