Przejdź do głównego menu
Przejdź do treści

Leptynooporność a nadmierny apetyt

Leptynooporność vs/. insulinooporność

Wstęp

Dzisiaj parę słów na temat LEPTYNOOPRONOŚCI - trochę mało znanego aspektu metabolicznego, który jest elementem szerszego zespołu, jakim jest Zespół Metaboliczny. Leptynooporność to zbyt słabe reagowanie tkanek na coraz większe ilości krążącego po krwi hormonu produkowanego w tkance tłuszczowej jakim jest LEPTYNA. Główny efekt specyficzny związany z tą opornością to nadmierny apetyt, a ściślej brak jego hamowania apetytu w ośrodkowym układzie nerwowym. Zjawisko to w ostatnich latach wzbudza coraz większe zainteresowanie naukowców i lekarzy. Jest ono ściśle związane z epidemią otyłości i chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca typu 2 i insulinooporność. Aby lepiej zrozumieć, czym jest leptynooporność, warto najpierw przyjrzeć się samej leptynie – hormonowi, który odgrywa kluczową rolę w regulacji apetytu i metabolizmu.

Co to jest leptyna i jak działa?

Leptyna to hormon białkowy produkowany głównie przez adipocyty (komórki tłuszczowe), którego centralną rolą jest przekazywanie do mózgu informacji o dobrym stanie energetycznym organizmu (czyli stanie sytości, bycia najedzonym). Jej kluczowe działanie odbywa się w podwzgórzu (część mózgu), gdzie wiąże się z receptorami leptynowymi (Ob-Rb obese receptor, zwany też LEPR – leptin receptor). Po związaniu leptyny z receptorem aktywowane są szlaki sygnałowe, takie jak JAK2/STAT3, PI3K/Akt oraz MAPK. Efektem tej aktywacji jest hamowanie ekspresji i produkcji neuropeptydów oreksygennych (NPY i AgRP), które pobudzają apetyt, oraz jednoczesne pobudzenie neuronów anoreksygennych POMC i CART, które zmniejszają łaknienie. Dzięki temu leptyna integruje sygnały energetyczne z kontrolą spożycia pokarmu i wydatkowania energii.

NPY – neuropeptyd Y, AgRP – Aouti-related peptide

POMC – proopiomelanokortyna, CART – Cocaine- and Amfetamine-Regulated Transcript

Leptyna wykazuje również działanie poza układem nerwowym. Poza mózgiem ma ona wiele innych, szczegółowo zbadanych ról molekularnych:

· Leptyna a układ odpornościowy:

leptyna działa jak cytokina prozapalna. Pobudza proliferację i aktywację limfocytów T (zwłaszcza Th1), zwiększa wydzielanie innych cytokin prozapalnych takich jak TNF-α, IL-6 i IFN-γ. Jednocześnie hamuje aktywność limfocytów Treg (regulatorowych czyli hamujących), co sprzyja nasilaniu reakcji zapalnych. Trzeba dodać, że działanie prozapalne leptyny nie zanika w warunkach leptynooporności, prozapalne szlaki MAPK i NFkB pozostają aktywne. Ważne jest, że leptyna nasila stan zapalny poprzez indukcję cytokin prozapalnych, a te z kolei dodatkowo nasilają leptynooporność co podnosi produkcję leptyny, tworząc pierwsze błędne koło.

· Leptyna a układ rozrodczy:

leptyna stymuluje pulsacyjne wydzielanie gonadoliberyny (GnRH) w podwzgórzu, a tym samym pobudza wydzielanie hormonów przysadkowych LH i FSH. (Te z kolei pobudzają jądra i jajniki do produkcji hormonów płciowych). Dzięki temu leptyna reguluje w pewnym stopniu dojrzewanie płciowe i owulację. Jej niski poziom (np. w anoreksji) prowadzi do zatrzymania miesiączki. Leptyna działa również bezpośrednio na jajniki, gdzie zwiększa ekspresję aromatazy i produkcję estradiolu, oraz na jądra, gdzie moduluje produkcję testosteronu: w fizjologicznych ilościach wspiera wrażliwość komórek Leydiga w jądrach na hormon LH, natomiast w nadmiarze (hiperleptynemia i leptynooporność) – leptyna hamuje steroidogenezę czyli produkcję testosteronu. Tak więc w stanie leptynooporności (dużo leptyny we krwi ale nie działa), co ma miejsce zarówno w mózgu jak i w jądrach - dochodzi do spadku poziomu testosteronu.

· Leptyna a gospodarka kostna:

leptyna ma działanie dwoiste. W mózgu jej sygnał prowadzi do pobudzenia układu współczulnego i hamowania osteogenezy w kościach. Jednocześnie jednak leptyna działająca lokalnie w tkance kostnej pobudza różnicowanie osteoblastów i zwiększa mineralizację kości. Efekt końcowy zależy od równowagi między tymi szlakami, jednak zasadniczo działanie obwodowe dominuje. Oznacza to że w warunkach fizjologicznych leptyna poprawia strukturę kostną. Natomiast w warunkach leptynooporności komórki kości stają się również oporne na leptynę, co prowadzi lokalnej insulinooporności i gorszej struktury kostnej.

· Leptyna a układ sercowo-naczyniowy:

leptyna zwiększa aktywność układu współczulnego, co podnosi ciśnienie tętnicze. Pobudza proliferację komórek mięśni gładkich naczyń i sprzyja tworzeniu blaszki miażdżycowej. Jednocześnie wykazuje działanie proangiogenne (rozrastanie się naczyń krwionośnych) – stymuluje proliferację i migrację komórek śródbłonka poprzez aktywację szlaków JAK/STAT i PI3K/Akt. Co się dzieje natomiast w warunkach leptynooporności? Otóż sprawa nie jest jednoznaczna. Zasadniczo dochodzi do obniżenia angiogenezy, jednak w niektórych przypadkach leptyna może się przebić ze swoim działaniem i pobudzać angiogenezę, co ma miejsce np. lokalnie w nowotworach lub w obszarze zapalnym. Sprzyja to wzrostowi nowotworu i nasilaniu się stanu zapalnego.

· Leptyna a metabolizm glukozy i lipidów:

W mięśniach i tkance tłuszczowej - leptyna zwiększa pobieranie glukozy, ponieważ pomaga przenosić transportery glukozy GLUT4 na powierzchnię komórek. Glukoza może się w tych tkankach dalej zamieniać w tłuszcz lub glikogen.

W wątrobie natomiast leptyna hamuje lipogenezę (syntezę tłuszczu), a jednocześnie nasila β-oksydację kwasów tłuszczowych (spalanie tłuszczów, produkcja energii i/lub stresu oksydacyjnego). Jeśli odbiór energii jest zachowany - spalanie tłuszczu jest dobre gdyż chroni przed słuszczeniem wątroby. Jeśli jednak odbiór produkowanej energii jest osłabiony, kwasy tłuszczowe wchodzące w spalanie zamiast produkować energię, powodują wyciek elektronów z łańcucha cytochromów w mitochondriach powodując tzw. mitostres leptynowy. Wolne rodniki aktywują produkcję cytokin prozapalnych przez szlaki JNK, p38 i NF-kB, co prowadzi do dalszje produkcji cytokin prozapalnych i dalszego uszkadzania mitochondriów. Pojawia się kolejna pętla sprzężenia zwrotnego dodatniego.

W fizjologicznych ilościach leptyna działa synergistycznie z insuliną – poprawia wrażliwość na insulinę w tkankach obwodowych, o ile nie występuje leptynooporność. Jest więc czynnikiem chroniącym przed insulinoopornością. Jednak jeśli się rozwinie leptynooporność, to efekt ten znika, co jest istotnym elementem do rozwijania się insulinooporności. W tym kontekście leptynooporność jest pierwotna względem insulinooporności. Warto zauważyć, że działanie leptyny jest zbieżne z insuliną w kontekście wprowadzania cukru do komórek, jednak dalej działanie to jest rozbieżne, gdyż insulina pobudza zamianę tego cukru na tłuszcz a leptyna hamuje ten proces i nasila spalanie tłuszczu co może prowadzić do wspomnianego mitostresu leptynowego.

Widzimy więc, że leptyna to nie tylko „hormon sytości”, ale wszechstronny regulator wielu procesów fizjologicznych – od kontroli apetytu w mózgu, przez odporność i płodność, aż po metabolizm kości, naczyń, glukozy i lipidów.

Gdzie i jak powstaje leptyna? Mechanizmy pobudzające i hamujące jej wydzielanie

Opowiedzieliśmy co nieco o działaniu leptyny, ale wróćmy do tkanki tłuszczowej, gdzie jest produkowana. Leptyna jest wytwarzana przede wszystkim w adipocytach – komórkach tłuszczowych białej tkanki tłuszczowej. Wydzielanie leptyny ma też charakter dobowy – osiąga maksimum w nocy, co wiąże się z działaniem melatoniny i rytmem okołodobowym.

Jej synteza i wydzielanie są precyzyjnie regulowane na poziomie molekularnym przez wiele czynników:

Czynniki pobudzające produkcję leptyny:

· Insulina:

zwiększa transkrypcję genu LEP w adipocytach, aktywując szlak PI3K/Akt i czynnik transkrypcyjny SREBP-1c, co nasila syntezę leptyny po posiłku. Należy dodać, że w warunkach insulinooporności również mamy do czynienia z coraz wyższymi ilościami insuliny we krwi a różne tkanki różnie silnie reagują na te wysokie poziomy insuliny. Jednak tkanka tłuszczowa dalej dobrze reaguje na insulinę nasilając produkcję tłuszczu i produkcję coraz wyższych ilości leptyny.

· Glukoza:

podwyższony poziom glukozy w adipocytach zwiększa produkcję metabolitów, które stymulują ekspresję leptyny. Trzeba jednak dodać, że jest to działanie głównie poprzez sygnalizację dobrego stanu energetycznego i w dużej mierze za pośrednictwem insuliny.

· Kortyzol:

hormon stresu nasila ekspresję genu leptyny poprzez aktywację receptora glukokortykoidowego na powierzchni komórki tłuszczowej. Jest to działanie niezależne od insuliny. Mechanizm ten łączy przewlekły stres (kortyzol) z otyłością (kortyzol pomaga zamieniac cukier w tłuszcz). Drugie pośrednie działanie to podnoszenie poziomu glukozy przez zamianę białka na glukozę, która następnie aktywuje produkcję insuliny.

· Estrogeny:

estrogeny są jednym z głównych hormonów pobudzających produkcję leptyny w tkance tłuszczowej, a ich wpływ tłumaczy m.in. dlaczego kobiety mają wyższe stężenie leptyny niż mężczyźni przy tej samej masie tłuszczu. Estrogeny po związaniu z odpowiednim receptorem estrogenowym zwiększają transkrypcję leptyny w tkance tłuszczowej, co tłumaczy wyższe jej stężenia u kobiet.

Czynniki hamujące produkcję leptyny:

· Katecholaminy (adrenalina, noradrenalina):

działając przez receptory β-adrenergiczne w adipocytach, aktywują cyklazę adenylanową i szlak cAMP/PKA, co hamuje ekspresję leptyny.

· Androgeny:

testosteron obniża transkrypcję genu leptyny, co częściowo wyjaśnia niższe stężenia leptyny u mężczyzn.

· Stan głodzenia i restrykcji energetycznej:

obniża poziom insuliny i glukozy we krwi, przez co maleje stymulacja transkrypcji LEP. Dodatkowo wzrost poziomu wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu (powstających w czasie głodzenia rozpadu tłuszczu) aktywuje PPAR-α, który działa hamująco na ekspresję leptyny.

· Hormony tarczycy T4, T3:

w nadmiarze (nadczynność tarczycy) ale również w warunkach fizjologicznych hormony tarczy obniżają produkcję leptyny przez zwiększony rozpad lipidów w adipocytach. Hamują również transkrypcję genu LEP czyli produkcję leptyny. W niedoczynności tarczycy gdy T3/T4 są niskie lub zbyt słabo działają na tkanki z powodu tarczycooporności - hamowanie słabnie i poziom leptyny rośnie. Kolejny mechanizm zachodzi poprzez TSH. W warunkach niedoczynności tarczycy i/lub oporności tkanek na hormony tarczycy - poziom TSH rośnie i TSH bezpośrednio pobudza adipocyty do produkcji leptyny. U pacjentek z niedoczynnością tarczycy terapia hormonami tarczycy powoduje obniżanie poziomu leptyny równolegle z obniżaniem się poziomu TSH.

Co to jest leptynooporność?

Leptynooporność to stan, w którym organizm nie reaguje prawidłowo na wysoki poziom leptyny. Najlepiej poznana jest leptynooporność centralna, dotycząca mózgu, ale oporność na leptynę występuje również w tkankach obwodowych.

Leptynooporność centralna:

Mózg nie odbiera sygnału sytości mimo wysokiego stężenia leptyny. Dochodzi do osłabienia aktywacji szlaku JAK2/STAT3 w neuronach POMC i utrzymania aktywności neuronów NPY/AgRP. Brak sygnału sytości prowadzi do nadmiernego jedzenia, zwiększenia masy tkanki tłuszczowej i dalszej produkcji leptyny przez adipocyty. Powstaje błędne koło: im więcej leptyny, tym silniej nasilana jest produkcja cytokin prozapalnych, co dodatkowo potęguje leptynooporność. Na poziomie molekularnym za leptynooporność odpowiadają m. in.:

· Nadmierna ekspresja białka SOCS3 (Suppressor of Cytokine Signaling 3):
SOCS3 jest indukowany przez przewlekle podwyższone stężenie leptyny we krwi (hiperleptynemia). W normalnym trybie leptyna pobudza szlak JAK2/STA3, jednak SOCS3 hamuje te aktywację, hamując transmisję sygnału leptynowego. Z jakiegoś powodu w niektórych tkankach robi to zbyt silnie.

· Aktywacja białka PTP1B (Protein Tyrosine Phosphatase 1B):

PTP1B jest indukowane przez stres oksydacyjny i sygnały zapalne (np. TNF-α). PTP1B defosforyluje białka JAK2 i STAT3, unieczynniając te kluczowe elementy szlaku leptynowego. Widzimy więc, że wszystko, co podnosi poziom wolnych rodników tlenowych, czyli np. infekcje wewnątrzkomórkowe, toksyny czy bodźce prozapalne, może nasilać leptynooporność i utrudniać działanie leptyny nie tylko w mózgu w oddziaływaniu hamującym na apetyt, ale również w tkankach obwodowych, zgodnie z jej funkcją w różnych tkankach.

· Stres retikulum endoplazmatycznego (ER stress):

Retikulum endoplazmatyczne to miejsce gdzie świeżo wyprodukowane białko, które jest jeszcze w postaci nitki musi zostać złożone w ściśle określonego kształtu kłębuszek. Stres ER polega na niewłaściwym stężeniu jonów wapnia w retikulum i/lub niewłaściwym poziomie wolnych rodników w tym retikulum co zaburza proces składania białek. Pojawia się on w komórkach przeciążonych nadmiarem składników odżywczych i lipidów, a także w wyniku otyłości. Stres ER aktywuje odpowiedź UPR (Unfolded Protein Response), która prowadzi do wzrostu ekspresji białek hamujących działanie leptyny, m.in. SOCS3. Zaburzone fałdowanie receptorów i nasilona odpowiedź zapalna dodatkowo pogłębiają oporność. Co istotne, przewlekle podwyższony poziom leptyny we krwi (hiperleptynemia) sam może nasilać stres ER w neuronach podwzgórza i innych tkankach, gdyż ciągła aktywacja receptorów leptynowych zwiększa obciążenie retikulum endoplazmatycznego. W efekcie leptyna nie tylko podlega wpływowi stresu ER, ale też aktywnie przyczynia się do jego rozwoju, zamykając kolejne błędne koło nasilające leptynooporność.

· Przewlekły stan zapalny:

Cytokiny prozapalne (TNF-α, IL-6), których produkcję nasila sama leptyna, aktywują kinazy JNK i IKKβ. Kinazy te zakłócają przekazywanie sygnału w szlaku leptynowym, dodatkowo zwiększając oporność.

Leptynooporność obwodowa:

· W mięśniach szkieletowych leptyna normalnie zwiększa wychwyt glukozy przez aktywację szlaku PI3K/Akt i translokację GLUT4. W stanie leptynooporności sygnał ten jest osłabiony, co prowadzi do zmniejszonego spalania glukozy i nasilenia insulinooporności.

· W wątrobie leptyna powinna hamować lipogenezę i pobudzać β-oksydację kwasów tłuszczowych, ale przy oporności te mechanizmy zostają zahamowane. Tłuszcz zamiast być spalanym jest odkładany, co powoduje stłuszczenie wątroby.

· W tkance tłuszczowej leptyna normalnie ogranicza gromadzenie tłuszczu i sprzyja lipolizie, natomiast w stanie oporności jej działanie lipolityczne jest osłabione. Na poziomie molekularnym odpowiadają za to podobne mechanizmy jak w mózgu: nadekspresja SOCS3, wzrost aktywności PTP1B, przewlekły stres oksydacyjny i sygnalizacja prozapalna. Całość sprzyja tyciu i dalszej produkcji leptyny. Zamyka się kolejne błędne koło.

Podsumowując, leptynooporność nie ogranicza się tylko do zaburzeń sygnalizacji w mózgu. Na poziomie molekularnym kluczowe znaczenie mają negatywne regulatory sygnału (SOCS3, PTP1B), stres retikulum endoplazmatycznego i przewlekła aktywacja szlaków zapalnych. Warto podkreślić, że leptyna sama zwiększa produkcję cytokin prozapalnych, które w mechanizmie sprzężenia zwrotnego nasilają leptynooporność. Proces ten dotyczy zarówno mózgu, jak i mięśni, wątroby oraz tkanki tłuszczowej, co systemowo pogarsza metabolizm i zwiększa ryzyko chorób metabolicznych.

Powiązania leptynooporności z insulinoopornością

Leptyna i insulina współpracują w tych samych tkankach i często używają wspólnych elementów sygnalizacji. Generalnie obserwuje się dużą korelację współwystępowania leptynooporności i insulinooporności. Wiele mechanizmów tej współgry zostało już wspomnianych. Gdy jedna z nich „przestaje działać”, druga zwykle także traci skuteczność.

Najważniejsze mechanizmy molekularne tej współzależności to:

Wspólni negatywni regulatorzy sygnału (białka nasilające insulino- i leptynooproność):

· SOCS3 – indukowany przez hiperleptynemię i IL‑6 hamuje nie tylko ścieżkę leptynową (przez hamowanie JAK2/STAT3), ale też wiąże IRS‑1/IRS‑2, kierując je do degradacji, co powoduje insulinooporność i tłumi szlak insuliny już na etapie wczesnej transmisji sygnału.

· PTP1B – białko aktywowane przez stres oksydacyjny i stan zapalny - defosforyluje zarówno JAK2 (ścieżka leptyny) oraz podjednostkę β receptora insulinowego (IRβ), osłabiając równocześnie sygnał leptynowy i insulinowy.

Zapalenie i fosforylacja serynowa IRS:

Białko IRS to jedna z podjednostek receptora insulinowego. Głównym mechanizmem rozwijania się insulinooporności jest tzw. fosforylacja serynowa tego białka. Przewlekły stan zapalny (TNF‑α, IL‑6, MCP‑1) aktywuje kinazy JNK i IKKβ, które fosforylują IRS‑1 na resztach serynowych. Leptyna nasila wytwarzanie tych cytokin, przez co pośrednio tłumi szlak insuliny. Ten sam proces zaburza też sygnalizację działania leptyny.

Stres retikulum endoplazmatycznego (ER) i odpowiedź UPR (unfolded protein response):

Nadmiar składników odżywczych oraz przewlekła stymulacja hormonami powodują aktywację 3 gałęzi UPR (IRE1α, PERK i ATF6). IRE1α pobudza aktywność ścieżki prozapalnej JNK, PERK powoduje hamowanie produkcji większości białek w komórce by odciążyć retikulum ale też zwiększa produkcję innych m.in. zwiększa białko CHOP - czynnik mogący prowadzić do apoptozy komórki. Całość obniża aktywność insulinową (IRS‑1/PI3K/Akt) oraz leptynową (STAT3). Jak pisaliśmy wcześniej, hiperleptynemia sama może nasilać stres ER, wzajemnie napędzając obie oporności.

Lipotoksyczność i pochodne lipidowe:

Jeśli tłuszcz nie podlega pełnemu spalaniu następuje akumulacja w komórce diacylogliceroli (DAG, forma tłuszczu), który aktywuje kinazy PKCθ w mięśniach i PKCε w wątrobie, co upośledza fizjologiczną fosforylację receptora insulinowego i działanie insuliny. Z kolei ceramidy (inny rodzaj tłuszczu w komórce) hamują scieżkę Akt/PKB, blokując wychwyt glukozy. W prawidłowych warunkach leptyna (m.in. przez ścieżkę AMPK) nasila β‑oksydację kwasów tłuszczowych; w leptynooporności ten efekt słabnie, co sprzyja gromadzeniu DAG/ceramidów i pogłębia insulinooporność. Mamy kolejne błędne koło.

Wspólne węzły sygnałowe PI3K/Akt:

Zarówno leptyna, jak i insulina aktywują ścieżkę PI3K w neuronach POMC/AgRP i w tkankach obwodowych. Leptynooporność zmniejsza aktywność ścieżki PI3K, co ogranicza przemieszczenie transportera glukozy GLUT4 i powoduje słabszy wychwyt glukozy przez komórkę. Skutkiem jest np. zwiększona zamiana białka na cukier w komórkach wątrobowych, co dalej może sprzyjać zamianie tego cukru na tłuszcz.

Oś mózg–narządy obwodowe:

Centralna oporność na leptynę osłabia aktywację neuronów POMC i nasila sygnał NPY/AgRP, co zwiększa apetyt i podaż energii. To podbija masę tkanki tłuszczowej i stan zapalny, które wtórnie nasilają oporność na insulinę. Dodatkowo zaburzony sygnał podwzgórzowy zmienia aktywność autonomiczną, sprzyjając wzrostowi wątrobowej produkcji glukozy.

Mitochondria i ROS:

Dysfunkcja mitochondrialna zwiększa ROS, aktywując JNK i PTP1B. Jak dodano przy PTP1B: wszystko, co podnosi poziom wolnych rodników (infekcje wewnątrzkomórkowe, toksyny, bodźce prozapalne), nasila obie oporności – centralnie i obwodowo.

· Sieć adipokin:

Adiponektyna to inny hormon produkowany przez tkankę tłuszczową. Spadek adiponektyny (mniej AMPK/PPARα) i wzrost resystyny i RBP4 osłabiają wrażliwość na insulinę i pośrednio nasilają zapalenie, które tłumi ścieżkę sygnalizacji i działania leptyny.

W efekcie leptynooporność i insulinooporność wzajemnie się wzmacniają: leptyna podkręca stan zapalny i stres ER, które blokują insulinę; a insulinooporność (przez lipotoksyczność i ROS) osłabia szlaki leptynowe. Te zamknięte sprzężenia zwrotne utrwalają zaburzenia metaboliczne.

Podsumowanie

Widzimy więc, że leptynooporność jest niezmiernie istotnym elementem rozwoju zespołu metabolicznego, stłuszczenia wątroby, rozwoju cukrzycy, oporności tarczycowej i wielu innych chorób, w których bierze udział przewlekły stan zapalny i stres oksydacyjny. Dodatnie sprzężenia zwrotne, które rozwinęły się w toku ewolucji i które nakręcają patologię miały z pewnością swoją rolę w przypadku życia człowieka pierwotnego i służyły przeżyciu go w warunkach głodzenia, choroby ale również lepszego gromadzenia zapasów w warunkach chwilowego dostatku pożywienia. Niestety w warunkach współczesnego człowieka mechanizmy te w sytuacji nadmiernego odżywiania się i braku ruchu często działają na niekorzyść człowieka prowadząc do rozwoju chorób cywilizacyjnych.
Widzimy też, że podobnie jak przy insulinooporności, przy leptynooporności dochodzi do nierównomiernego działania wysokich stężeń leptyny na różne tkanki. W niektórych tkankach działanie leptyny jest zbyt słabe w innych zbyt silne, co wymaga dużej uwagi przy próbie pełnego zrozumienia problemu.

Chciałbym zwrócić uwagę na jeszcze jeden aspekt, aspekt informatyczny.

Analiza sprzężeń zwrotnych to domena informatyki i teorii sterowania. Wnętrze komórki w połączeniu z układem hormonalnym jawi się jako jeden wielki, wręcz olbrzymi układ samosterowania, w którym prawie wszystko jest jakoś sprzężone z prawie wszystkim. Medycyna wkracza w erę informatyki. Za 20-30 lat nagrody Nobla z medycyny będą otrzymywać informatycy za wykorzystanie zaawansowanych technik obliczeniowych modelujących zachowanie różnych biologicznych układów samoregulacji w różnych komórkach. Dobrze by było, by osoby wyznaczające trendy we współczesnej medycynie dostrzegły ten fakt i otwarły się na biologię molekularną i teorię sterowania, która się za nią kryje.

Pozdrawiam serdecznie,

Prof. UAM dr hab. inf., dr med. Krzysztof Michalak

Wybrana literatura naukowa:

1. Procaccini, C., et al., Leptin signaling: A key pathway in immune responses. Curr Signal Transduct Ther, 2009. 4(1): p. 22-30.

2. Procaccini, C., E. Jirillo, and G. Matarese, Leptin as an immunomodulator. Mol Aspects Med, 2012. 33(1): p. 35-45.

3. Pérez-Pérez, A., et al. Role of Leptin in Inflammation and Vice Versa. International Journal of Molecular Sciences, 2020. 21, DOI: 10.3390/ijms21165887.

4. Jiménez-Cortegana, C., et al., Role of Leptin in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Biomedicines, 2021. 9(7).

5. Wang, J.-L., et al., Research Progress on Leptin in Metabolic Dysfunction-associated Fatty Liver Disease. Journal of Clinical and Translational Hepatology, 2025(000).

6. Chen, Z., et al., Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Free Radical Biology and Medicine, 2020. 152: p. 116-141.

7. Ma, Y., et al. Oxidative Stress Is a Key Modulator in the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Antioxidants, 2022. 11, DOI: 10.3390/antiox11010091.

8. Matarese, G., C. Procaccini, and V. De Rosa, The intricate interface between immune and metabolic regulation: a role for leptin in the pathogenesis of multiple sclerosis? Journal of Leukocyte Biology, 2008. 84(4): p. 893-899.

9. Wei, J., et al., Elevated fatty acid β-oxidation by leptin contributes to the proinflammatory characteristics of fibroblast-like synoviocytes from RA patients via LKB1-AMPK pathway. Cell Death & Disease, 2023. 14(2): p. 97.

10. Tschöp, J., et al., CNS Leptin Action Modulates Immune Response and Survival in Sepsis. The Journal of Neuroscience, 2010. 30(17): p. 6036.

11. Rodríguez, A., et al., Leptin administration restores the altered adipose and hepatic expression of aquaglyceroporins improving the non-alcoholic fatty liver of ob/ob mice. Scientific Reports, 2015. 5(1): p. 12067.

12. Tan, T., et al., Modelling porcine NAFLD by deletion of leptin and defining the role of AMPK in hepatic fibrosis. Cell & Bioscience, 2023. 13(1): p. 169.

13. Zhao, K., et al., Adipokines regulate the development and progression of MASLD through organellar oxidative stress. Hepatology Communications, 2025. 9(2).

14. Monteiro, L.d.B., et al., Leptin Signaling Suppression in Macrophages Improves Immunometabolic Outcomes in Obesity. Diabetes, 2022. 71(7): p. 1546-1561.

15. Gruzdeva, O., et al., Leptin resistance: underlying mechanisms and diagnosis. Diabetes Metab Syndr Obes, 2019. 12: p. 191-198.

16. Kumar, R., et al., Association of Leptin With Obesity and Insulin Resistance. Cureus, 2020. 12(12): p. e12178.

17. Obradovic, M., et al., Leptin and Obesity: Role and Clinical Implication. Front Endocrinol (Lausanne), 2021. 12: p. 585887.

18. Martin, S.S., A. Qasim, and M.P. Reilly, Leptin Resistance: A Possible Interface of Inflammation and Metabolism in Obesity-Related Cardiovascular Disease. Journal of the American College of Cardiology, 2008. 52(15): p. 1201-1210.

19. Flier, J.S., M. Harris, and A.N. Hollenberg, Leptin, nutrition, and the thyroid: the why, the wherefore, and the wiring. J Clin Invest, 2000. 105(7): p. 859-61.

20. Zimmermann-Belsing, T., et al., Circulating leptin and thyroid dysfunction. Eur J Endocrinol, 2003. 149(4): p. 257-71.

21. Liu, S., et al., Circulating leptin levels in thyroid dysfunction: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocr Disord, 2025. 25(1): p. 140.

22. Miro, C., et al., Leptin enhances the intracellular thyroid hormone activation in skeletal muscle to boost energy balance. Cell Metab, 2025. 37(4): p. 936-953.e7.

23. Calvino, C., et al., Hypothyroidism reduces ObRb–STAT3 leptin signalling in the hypothalamus and pituitary of rats associated with resistance to leptin acute anorectic action. Journal of Endocrinology, 2012. 215(1): p. 129-135.

24. Ramos, C.F. and A. Zamoner, Thyroid Hormone and Leptin in the Testis. Frontiers in Endocrinology, 2014. Volume 5 - 2014.

25. Obradovic, M., et al., Leptin and Obesity: Role and Clinical Implication. Frontiers in Endocrinology, 2021. Volume 12 - 2021.

26. Kristensen, K., et al., Regulation of leptin by thyroid hormone in humans: Studies in vivo and in vitro. Metabolism, 1999. 48(12): p. 1603-1607.

27. Unger, R.H., Lipotoxic Diseases. Annual Review of Medicine, 2002. 53(Volume 53, 2002): p. 319-336.

28. Moon, H.-S., et al., Leptin"s Role in Lipodystrophic and Nonlipodystrophic Insulin-Resistant and Diabetic Individuals. Endocrine Reviews, 2013. 34(3): p. 377-412.

29. Unger, R.H., P.E. Scherer, and W.L. Holland, Dichotomous roles of leptin and adiponectin as enforcers against lipotoxicity during feast and famine. Mol Biol Cell, 2013. 24(19): p. 3011-5.

30. Tan, B., et al., A cellular and molecular basis of leptin resistance. Cell Metabolism, 2025. 37(3): p. 723-741.e6.

31. Bodur, C., A. Duensing, and M.G. Myers, Molecular mechanisms and neural mediators of leptin action. Genes & Development, 2025. 39(13-14): p. 792-807.

32. Münzberg, H., et al., History and future of leptin: Discovery, regulation and signaling. Metabolism, 2024. 161: p. 156026.

33. Tan, H.L., et al., Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake. Nature, 2024. 636(8041): p. 198-205.

34. Kaneko, K., et al., The small GTPase Rap1 in POMC neurons regulates leptin actions and glucose metabolism. Molecular Metabolism, 2025. 95: p. 102117.

35. Ozcan, L., et al., Endoplasmic reticulum stress plays a central role in development of leptin resistance. Cell Metab, 2009. 9(1): p. 35-51.

36. Ramírez, S. and M. Claret, Hypothalamic ER stress: A bridge between leptin resistance and obesity. FEBS Letters, 2015. 589(14): p. 1678-1687.

37. Congur, I., G. Mingrone, and K. Guan, Targeting endoplasmic reticulum stress as a potential therapeutic strategy for diabetic cardiomyopathy. Metabolism, 2025. 162: p. 156062.

38. Gan, L., et al., Reduced Endoplasmic Reticulum Stress-Mediated Autophagy Is Required for Leptin Alleviating Inflammation in Adipose Tissue. Frontiers in Immunology, 2017. Volume 8 - 2017.

39. Park, S., et al., The endoplasmic reticulum stress-autophagy pathway controls hypothalamic development and energy balance regulation in leptin-deficient neonates. Nature Communications, 2020. 11(1): p. 1914.

40. Hosoi, T. and K. Ozawa, Possible involvement of endoplasmic reticulum stress in obesity associated with leptin resistance. The journal of medical investigation : JMI, 2009. 56 Suppl: p. 296-8.