Tematem dzisiejszego artykułu jest insulinooporność. Zarysowuje on podstawowy mechanizm molekularny rozwoju tego zaburzenia.

 Powiązania metaboliczne insulinooporności ze stresem oksydacyjnym, stresem cytokinowym, stresem mitochondrialnym i stresem wapniowym.

Spis treści

1.   Wprowadzenie

2.   Tkanka tłuszczowa: rola i dysfunkcje

3.   Stres oksydacyjny: ogień wewnątrz komórki

4.   Stres mitochondrialny: kłopoty elektrowni komórkowych

5.   Stres wapniowy: chaos sygnalizacji

6.   Wzajemne zależności i cykle samonapędzających się uszkodzeń

7.   Podsumowanie i kluczowe wnioski

1. Wprowadzenie

Insulinooporność tkankowa stanowi jeden z głównych mechanizmów patofizjologicznych prowadzących do rozwoju cukrzycy typu 2, tzw. zespołu metabolicznego oraz innych chorób przewlekłych, takich jak miażdżyca czy nadciśnienie. W literaturze naukowej coraz częściej podkreśla się, że nie jest to zjawisko izolowane, lecz wynik złożonych procesów stresu komórkowego, w tym stresu oksydacyjnego, cytokinowego, mitochondrialnego oraz zaburzeń w gospodarce wapniowej. W niniejszym artykule przedstawione zostaną mechanizmy, za pomocą których poszczególne rodzaje stresu oddziałują na insulinooporność, a także sposobności, w jakie te procesy mogą się wzajemnie potęgować, tworząc tzw. nakręcające się cykle uszkodzeń. Zagadnienia zostaną w miarę możliwości omówione w przystępny sposób, z zastosowaniem uproszczonej terminologii naukowej.

2. Tkanka tłuszczowa: rola i dysfunkcje

Tkanka tłuszczowa, dawniej traktowana jedynie jako magazyn energii, obecnie jest uznawana za istotny organ endokrynny, wydzielający różnorodne tzw. adipokiny – białka, które regulują procesy metaboliczne oraz stany zapalne w organizmie. W warunkach prawidłowych adipocyty (komórki tłuszczowe) pełnią kluczową rolę w przechowywaniu nadmiaru energii (triglicerydów), natomiast w stanie nadwagi i otyłości dochodzi do ich dysfunkcji. W wyniku tej dysfunkcji następuje zwiększona produkcja podstawowych czynników prozapalnych, takich jak TNF-α (Tumor Necrosis Factor)  czy MCP-1 (czynnik chemotaktyczny monocytów, czyli białko przyciągające monocyty-komórki sprzątające), które pobudzają napływ makrofagów (komórek żernych/zapalnych)  do tkanki tłuszczowej. Przykładowo, badania wykazały, że stężenia adiponektyny oraz leptyny znacząco korelują z insulinoopornością mierzoną przy użyciu modelu HOMA-IR, oraz z masą ciała (BMI).

Chociaż w przypadku umiarkowanej otyłości zmiany w zakresie infiltracji makrofagów są mało widoczne, to jednak już we wczesnych etapach rozwoju zaburzeń metabolicznych dochodzi do zwiększenia ekspresji czynników prozapalnych w tkance tłuszczowej. Czynniki te inicjują kaskadę zdarzeń prowadzących do narastania stresu oksydacyjnego oraz zaburzeń mitochondrialnych, co jest jednym z kluczowych mechanizmów uszkodzenia insulinowego układu sygnalizacyjnego.

 

Marker	Znaczenie w tkance tłuszczowej	Powiązanie z insulinoopornością
Adiponektyna	Działanie przeciwzapalne, wzmacniające wrażliwość na insulinę	Negatywna korelacja z HOMA-IR
Leptyna	Regulacja apetytu, sygnalizacja energetyczna	Pozytywna korelacja z HOMA-IR
MCP-1	Chemotaksja makrofagów, marker zapalny	Pozytywna korelacja z BMI
TNF-α	Silny mediator zapalny, wpływający na szlaki insulinowe	Pozytywna korelacja z HOMA-IR

Opis tabeli: Negatywna korelacja oznacza, że mniej adiponektyny to większa insulinooporność. Pozytywna korelacja oznacza, że więcej np. MCP-1→ większa insulinooporność. Powyższa tabela porównuje główne markery zapalne i adipokiny, wskazując na ich rolę w tkance tłuszczowej oraz związki z parametrami metabolicznymi takimi jak HOMA-IR oraz BMI. Dane te zostały potwierdzone w badaniach z udziałem pacjentek z umiarkowaną otyłością i wczesnymi zaburzeniami metabolicznymi.

HOMA-IR to skala insulinooporności

HOMA-IR = Insulina na czczo [µU/ml] × Glukoza na czczo [mg/dl] / 405​

Interpretacja wartości (u osób dorosłych):

Wartość HOMA-IR	Interpretacja
< 1,0	Wysoka wrażliwość na insulinę
1,0 – 2,0	Prawidłowa wrażliwość (norma)
2,0 – 2,5	Początek insulinooporności  (szara strefa)
> 2,5	Insulinooporność kliniczna
> 3,5–4,0	Wyraźna insulinooporność

 

 

Przykładowo, jeśli glukoza =100mg%    a   insulina = 10uU/ml      to   HOMA_IR = 1000/405 = 2.5

3. Stres oksydacyjny: ogień wewnątrz komórki

Stres oksydacyjny to stan, w którym dochodzi do nadmiernej produkcji reaktywnych form tlenu (ROS) przekraczających możliwości komórki w zakresie ich neutralizacji. (Trzy główne rodniki tlenowe to O2-, H2O2 i OH*). W warunkach fizjologicznych ROS pełnią ważną rolę w sygnalizacji komórkowej, jednak ich nadmierna produkcja prowadzi do uszkodzeń błon komórkowych, białek oraz kwasów nukleinowych.

W szczególności nasycone kwasy tłuszczowe, takie jak kwas palmitynowy (palmitynian), są uznawane za jedne z głównych induktorów stresu oksydacyjnego w komórkach. Palmitynian prowadzi do zwiększonej produkcji ROS zarówno w cytoplazmie, jak i w mitochondriach, co z kolei skutkuje uszkodzeniami struktur komórkowych oraz zakłóceniem szlaków sygnalizacyjnych, w tym tych odpowiedzialnych za prawidłowe działanie insuliny. Nadmierne ROS nie tylko uszkadzają komórkę, ale również wspomagają powstawanie stanów zapalnych, co dodatkowo pogłębia insulinooporność.

Jednym z mechanizmów, dzięki którym palmitynian indukuje stres oksydacyjny, jest zakłócenie prawidłowej pracy mitochondriów – "elektrowni komórkowych", które normalnie dostarczają energię potrzebną do funkcjonowania komórki. Powodując uszkodzenia mitochondrialnych błon oraz enzymów, palmitynian wywołuje kaskadę zdarzeń prowadzących do dalszego wzrostu produkcji ROS, co wywołuje efekt podobny do "ognia, który zużywa zapasy energetyczne".

 

4. Stres mitochondrialny: kłopoty elektrowni komórkowych

Mitochondria to organelle odpowiedzialne za produkcję ATP (adenozynotrifosforan), czyli podstawowej cegiełki energii, niezbędnej do przeprowadzania procesów metabolicznych. W przypadku komórek trzustki, które wydzielają insulinę, prawidłowa funkcja mitochondriów jest szczególnie ważna. Jednak w warunkach nadmiaru kwasów tłuszczowych, zwłaszcza palmitynianu, dochodzi do uszkodzenia mitochondriów, co skutkuje nie tylko spadkiem produkcji ATP, ale również nasileniem produkcji ROS.

Mechanizm uszkodzeń mitochondrialnych związany jest z kilkoma czynnikami:

·      Akumulacja palmitynianu i jego pochodnych, takich jak diacyloglicerol (DAG), wywołuje uszkodzenia błon mitochondrialnych, co bierze bezpośredni udział w zaburzeniach funkcji organelli.

·      Zwiększona produkcja ROS w mitochondriach prowadzi do uszkodzenia enzymów biorących udział w łańcuchu transportu elektronów (cytochromów), pogłębiając deficyty energetyczne.

·      Zaburzenia w funkcjonowaniu mitochondriów zmniejszają zdolność komórki do prawidłowego przyswajania glukozy, co bezpośrednio wpływa na rozwój insulinooporności.

Parametr	Opis zmiany	Skutek na funkcję komórki
Produkcja ATP	Obniżenie produkcji ATP	Niedobór energii, zaburzenia sygnalizacji insulinowej
Produkcja ROS	Nadmierna produkcja reaktywnych form tlenu	Uszkodzenia białek i błon komórkowych
Integralność błon mitochondrialnych	Uszkodzenie błon, zaburzenie przepuszczalności błon	Pogorszenie produkcji energii

 

 

Opis tabeli: Tabela przedstawia główne zmiany w funkcji mitochondrialnej, które zachodzą pod wpływem nadmiernego stężenia palmitynianu. Uszkodzenia te prowadzą do niedoboru energii w komórce oraz nasilonej produkcji ROS, co przyczynia się do insulinooporności.

Dwa słowa o palmitynianie

Palmitynian to podstawowy 16-weglowy kwas tłuszczowy nasycony będący jednym z głównych składników tzw. tłuszczów nasyconych. Istnieją dwa źródła palmitynianu : dieta i synteza w komórkach.
Głównym czynnikiem aktywującym syntezę palmitynianu jest insulina produkowana w warunkach dużej ilości cukrów w diecie, a w szczególności fruktozy – cukru owocowego. To właśnie cukry są głównym substratem do syntezy palmitynianu w wątrobie, tkance tłuszczowej i gruczole mlecznym w czasie laktacji.
Przewlekły nadmiar palmitynianu powstaje w kilku sytuacjach:
1. Dieta bogata w cukry proste i tłuszcze nasycone

Szczególnie fruktoza (np. syrop glukozowo-fruktozowy) silnie pobudza lipogenezę, niezależnie od insuliny. Nadmiar dostarczanego lub syntetyzowanego kwasu palmitynowego przekracza wtedy potrzeby komórki.

2. Insulinooporność i zespół metaboliczny

Choć sygnalizacja insulinowa jest zaburzona, czyli teoretycznie synteza palmitynianu powinna być osłabiona, to jednak wątroba może dalej syntetyzować tłuszcze, w tym palmitynian. Prowadzi to do stłuszczenia wątroby.

3. Brak aktywności fizycznej

Sprzyja dodatniemu bilansowi energetycznemu, nasilonej lipogenezie, osłabionej lipolizie. Osłabiona aktywność fizyczna jest w pewnym sensie skutkiem rozwijającej się insulinooporności, gdyż uszkadza mitochondria – fabryki energii.

4. Zmniejszona β-oksydacja (spalanie) tłuszczów

Np. w warunkach niedoboru karnityny lub enzymów mitochondrialnych kwas palmitynowy nie jest rozkładany i może się kumulować.

Widać tutaj pewne błędne koło. Nadmiar palmitynianu nasila insulinooproność. Insulinooporność rozumiana jako próba bronienia się przed nadmiarem cukrów i tłuszczów jednak nie działa blokująco na powstawanie palmitynianu i palmitynian jest dalej produkowany z cukru.

 

5. Stres wapniowy: chaos sygnalizacji

Stężenie wapnia w cytoplazmie komórki jest skrajnie małe: rzędu 10-6 czyli 0.000001 mola/litr. Stężenie to jest 10000 x mniejsze niż we krwi. Każda minimalna ilość wapnia dostająca się do komórki aktywuje całe kaskady reakcji chemicznych i musi być natychmiast wypompowana dużym nakładem energii. Rezerwuarem wapnia w komórce są zbiorniki reticulum endoplazmatycznego (ER), gdzie stężenie jest rzędu 1000 x większe niż w cytoplazmie.

Wapń (Ca²⁺) pełni w komórkach funkcję kluczowego przekaźnika sygnalizacyjnego, umożliwiając regulację procesów takich jak aktywacja enzymów, skurcz mięśni czy przekazywanie sygnałów dotyczących odpowiedzi immunologicznej. Utrzymanie odpowiedniego stężenia wapnia jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania komórek, nadmierne wydzielanie wapnia z ER do komórki lub jego nieprawidłowa dystrybucja mogą prowadzić do szerokiego spektrum zaburzeń.

Nasilony stres oksydacyjny wywołuje nadmierne uwalnianie wapnia z zasobników w retikulum endoplazmatycznym (ER). W wyniku tego procesu dochodzi do:

·      Wycieku wapnia z ER, co prowadzi do niedoborów w ER, co zagraża prawidłowym reakcjom naprawczym i składaniu białek.

·      Zwiększenia stężenia wapnia w cytoplazmie oraz mitochondriach, co może powodować przeciążenie tych organelli, zwiększając produkcję ROS oraz inicjując mechanizmy apoptozy (śmierci komórkowej).

·      Zakłócenia w sygnalizacji komórkowej, co wpływa negatywnie na odpowiedź insulinową poprzez modyfikację enzymów sygnalizacyjnych.

Taki stan, w którym zaburza się homeostaza wapniowa, można porównać do wycieku wody w systemie hydraulicznym – niewielkie uszkodzenie może prowadzić do poważnych awarii całej instalacji. W komórce, konsekwencje te obejmują nie tylko pogorszenie funkcji mitochondriów, ale także zwiększone ryzyko stanu zapalnego i uszkodzeń indukowanych przez ROS.

Cykl zaburzeń wapniowych i oksydacyjnych

Opis diagramu: Diagram przedstawia samonapędzający się cykl zaburzeń, w którym palmitynian indukuje wzrost produkcji ROS, co powoduje uwalnianie Ca²⁺ z ER, przeciążając mitochondria i prowadząc do dalszego zwiększenia poziomu ROS oraz uszkodzeń szlaków insulinowych.

 

 

 

 

6. Wzajemne zależności i cykle samonapędzających się uszkodzeń

 

W warunkach metabolicznych obserwowanych w umiarkowanej otyłości i wczesnych stadiach zaburzeń insulinowych, procesy stresu oksydacyjnego, mitochondrialnego oraz wapniowego wzajemnie na siebie oddziałują, tworząc złożony system wzajemnych zależności. Wysoki poziom czynników prozapalnych, takich jak TNF-α, może indukować stres oksydacyjny w tkance tłuszczowej, co z kolei nasila uszkodzenia mitochondrialne oraz zaburzenia w gospodarce wapniowej.

 

Procesy te można opisać jako „cykl uszkodzeń”, w którym każdy element wzmacnia działanie pozostałych:

 

·      stres cytokinowy: Podwyższony poziom TNF-α i MCP-1, jak ustalono, jest skorelowany z insulinoopornością oraz zwiększonym BMI. TNF-α wywołuje bezpośrednie zakłócenia w szlakach insulinowych, pogarszając zdolność komórek do reagowania na insulinę.

 

·      stres oksydacyjny: Nadmierna produkcja ROS, indukowana m.in. przez stres zapalny, i wapniowy, nie tylko uszkadza mitochondria, ale również osłabia strukturę białek błon komórkowych, co sprzyja dalszej aktywacji czynników zapalnych.

 

·      stres mitochondrialny: Uszkodzenia mitochondriów ograniczają produkcję ATP, co jest niezbędne do prawidłowego przetwarzania sygnałów insulinowych, usuwania wapnia z komórki i usuwania ROS. Niedobór energii komórkowej dodatkowo osłabia mechanizmy naprawcze, co sprzyja akumulacji uszkodzeń.

 

-      stres wapniowy: Uwalnianie wapnia z ER i jego niekontrolowana akumulacja w mitochondriach prowadzi do przeciążenia energetycznego oraz dalszych uszkodzeń oksydacyjnych, potęgując negatywny wpływ na działanie insuliny.

 

 

 

Tabela 3: Cykl wzajemnych oddziaływań w insulinooporności

 

Etap cyklu	Mechanizm działania	Skutki metaboliczne
stres cytokinowy	Zwiększona ekspresja TNF-α i MCP-1	Bezpośrednie zaburzenia szlaków insulinowych
stres oksydacyjny	Nadprodukcja ROS indukowana przez palmitynian	Uszkodzenia błon komórkowych i mitochondrialnych
stres mitochondrialny	Uszkodzenia organelli energetycznych	Spadek produkcji ATP, zaburzone sygnalizowanie insulinowe
stres wapniowy	Zaburzenia homeostazy Ca²⁺, wyciek z ER	Przeciążenie mitochondriów, wzrost ROS

 

Opis tabeli: Tabela ilustruje, jak poszczególne rodzaje stresu – cytokinowy, oksydacyjny, mitochondrialny oraz wapniowy – współdziałają, tworząc wzajemne zależności, które potęgują rozwój insulinooporności. Każdy etap cyklu wpływa na kolejne, wzmacniając ogólny stan zapalny i metaboliczne zaburzenia.

 

 

 

7. Podsumowanie i kluczowe wnioski

 

Podsumowując, insulinooporność tkankowa jest wynikiem złożonych i wzajemnie powiązanych procesów, w których kluczową rolę odgrywają:

 

·      Stres oksydacyjny: Nadmierna produkcja reaktywnych form tlenu prowadzi do uszkodzeń komórkowych i zaburzeń sygnalizacji insulinowej.

 

·      Stres mitochondrialny: Uszkodzenia mitochondriów ograniczają produkcję ATP i wzmacniają negatywny wpływ ROS, co dalej pogłębia insulinooporność.

 

·      Stres wapniowy: Zaburzenia w gospodarce wapniowej wynikające z wycieku Ca²⁺ z ER dodatkowo przeciążają mitochondria, powodując zwiększoną produkcję ROS i niszcząc precyzyjne szlaki sygnalizacyjne.

 

·      Stres cytokinowy: Wysoki poziom czynników prozapalnych, takich jak TNF-α i MCP-1, bezpośrednio wpływa na uszkodzenia szlaków insulinowych oraz inicjuje kaskadę zdarzeń uszkadzających komórkę.

 

 

 

Kluczowe wnioski:

 

·      Insulinooporność tkankowa powstaje w wyniku złożonej interakcji między stresem oksydacyjnym, mitochondrialnym, wapniowym i cytokinowym.

 

·      Dysfunkcja tkanki tłuszczowej, charakteryzująca się nieprawidłowym wydzielaniem adipokin (np. adiponektyny i leptyny), wprowadza organizm w stan przewlekłego niedużego stanu zapalnego który działa pobudzająco na wymienione wcześniej stresy.

 

·      Uszkodzenia mitochondrialne i zaburzenia w gospodarce wapniowej są ze sobą ściśle powiązane i wzmacniają działanie czynników prozapalnych, pogłębiając insulinooporność.

 

·      Zrozumienie mechanizmów tych wzajemnych zależności umożliwia identyfikację potencjalnych punktów interwencji terapeutycznej, takich jak zmiana diety, zwiększenie aktywności fizycznej czy leczenie farmakologiczne skierowane przeciwko poszczególnym rodzajom stresu.

 

 

 

Podsumowanie

 

Przedstawiony artykuł ilustruje, jak insulinooporność tkankowa jest wynikiem skomplikowanych interakcji między różnymi rodzajami stresu komórkowego, w tym stresu oksydacyjnego, mitochondrialnego, wapniowego oraz cytokinowego. Wzajemne zależności pomiędzy tymi mechanizmami tworzą spiralę uszkodzeń, która pogłębia zaburzenia metaboliczne, prowadząc do poważnych chorób przewlekłych, takich jak cukrzyca typu 2. Zrozumienie tych procesów jest niezbędne nie tylko dla badań naukowych, lecz również dla opracowywania skutecznych strategii terapeutycznych, które mogą pomóc przerwać cykle samonapędzających się uszkodzeń.

 

Dzięki tak interdyscyplinarnemu podejściu, łączącemu aspekty biochemiczne, komórkowe oraz kliniczne, możliwe jest lepsze zrozumienie istoty insulinooporności. Perspektywa ta daje nadzieję na opracowanie metod zapobiegających lub opóźniających rozwój chorób metabolicznych, poprzez modyfikację stylu życia, interwencje dietetyczne oraz, w przyszłości, nowatorskie podejścia farmakologiczne.

 

 

 

LITERATURA Z ABSTRAKTAMI:

 

 

 

(Anderson, Lustig et al. 2009, Stienstra, van Diepen et al. 2011, Yuzefovych, Musiyenko et al. 2013, Tangvarasittichai 2015, Kang, Kim et al. 2016, Ozcan and Tabas 2016, Hurrle and Hsu 2017, Ly, Xu et al. 2017, Zand, Morshedzadeh et al. 2017, Akash, Rehman et al. 2018, Orliaguet, Ejlalmanesh et al. 2020, Zatterale, Longo et al. 2020, Lemmer, Willemsen et al. 2021, Lee, Park et al. 2022)

 

 Akash, M. S. H., et al. (2018). "Tumor Necrosis Factor-Alpha: Role in Development of Insulin Resistance and Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus." Journal of Cellular Biochemistry 119(1): 105-110.

 

     ABSTRACT Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and development of insulin resistance are characterized by multi-stimuli factors notably glucolipotoxicity, generation of reactive oxygen species (ROS), epigenetic factors, activation of various transcriptional mediated pathways along with the augmented levels of various pro-inflammatory cytokines. Among the various pro-inflammatory cytokines, tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) is one the most important pro-inflammatory mediator that is critically involved in the development of insulin resistance and pathogenesis of T2DM. TNF-α is mainly produced in adipocytes and/or peripheral tissues, and induces tissue-specific inflammation through the involvement of generation of ROS and activation of various transcriptional mediated pathways. The raised level of TNF-α induces insulin resistance in adipocytes and peripheral tissues by impairing the insulin signaling through serine phosphorylation that leads to the development of T2DM. Anti-TNF-α treatment strategies have been developed to reduce the incidence of insulin resistance and development of T2DM. In this article, we have briefly described how TNF-α plays crucial role to induce insulin resistance and pathogenesis of T2DM. To block the inflammatory responses by blocking TNF-α and TNF-α signaling may be an effective strategy for the treatment of insulin resistance and T2DM. J. Cell. Biochem. 119: 105?110, 2018. ? 2017 Wiley Periodicals, Inc.

 

 

 

Anderson, E. J., et al. (2009). "Mitochondrial H2O2 emission and cellular redox state link excess fat intake to insulin resistance in both rodents and humans." J Clin Invest 119(3): 573-581.

 

     High dietary fat intake leads to insulin resistance in skeletal muscle, and this represents a major risk factor for type 2 diabetes and cardiovascular disease. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress have been implicated in the disease process, but the underlying mechanisms are still unknown. Here we show that in skeletal muscle of both rodents and humans, a diet high in fat increases the H(2)O(2)-emitting potential of mitochondria, shifts the cellular redox environment to a more oxidized state, and decreases the redox-buffering capacity in the absence of any change in mitochondrial respiratory function. Furthermore, we show that attenuating mitochondrial H(2)O(2) emission, either by treating rats with a mitochondrial-targeted antioxidant or by genetically engineering the overexpression of catalase in mitochondria of muscle in mice, completely preserves insulin sensitivity despite a high-fat diet. These findings place the etiology of insulin resistance in the context of mitochondrial bioenergetics by demonstrating that mitochondrial H(2)O(2) emission serves as both a gauge of energy balance and a regulator of cellular redox environment, linking intracellular metabolic balance to the control of insulin sensitivity.

 

 

 

Hurrle, S. and W. H. Hsu (2017). "The etiology of oxidative stress in insulin resistance." Biomed J 40(5): 257-262.

 

     Insulin resistance is a prevalent syndrome in developed as well as developing countries. It is the predisposing factor for type 2 diabetes mellitus, the most common end stage development of metabolic syndrome in the United States. Previously, studies investigating type 2 diabetes have focused on beta cell dysfunction in the pancreas and insulin resistance, and developing ways to correct these dysfunctions. However, in recent years, there has been a profound interest in the role that oxidative stress in the peripheral tissues plays to induce insulin resistance. The objective of this review is to focus on the mechanism of oxidative species generation and its direct correlation to insulin resistance, to discuss the role of obesity in the pathophysiology of this phenomenon, and to explore the potential of antioxidants as treatments for metabolic dysfunction.

 

 

 

Kang, Y. E., et al. (2016). "The Roles of Adipokines, Proinflammatory Cytokines, and Adipose Tissue Macrophages in Obesity-Associated Insulin Resistance in Modest Obesity and Early Metabolic Dysfunction." PLoS One 11(4): e0154003.

 

     The roles of adipokines, proinflammatory cytokines, and adipose tissue macrophages in obesity-associated insulin resistance have been explored in both animal and human studies. However, our current understanding of obesity-associated insulin resistance relies on studies of artificial metabolic extremes. The purpose of this study was to explore the roles of adipokines, proinflammatory cytokines, and adipose tissue macrophages in human patients with modest obesity and early metabolic dysfunction. We obtained omental adipose tissue and fasting blood samples from 51 females undergoing gynecologic surgery. We investigated serum concentrations of proinflammatory cytokines and adipokines as well as the mRNA expression of proinflammatory and macrophage phenotype markers in visceral adipose tissue using ELISA and quantitative RT-PCR. We measured adipose tissue inflammation and macrophage infiltration using immunohistochemical analysis. Serum levels of adiponectin and leptin were significantly correlated with HOMA-IR and body mass index. The levels of expression of MCP-1 and TNF-α in visceral adipose tissue were also higher in the obese group (body mass index ≥ 25). The expression of mRNA MCP-1 in visceral adipose tissue was positively correlated with body mass index (r = 0.428, p = 0.037) but not with HOMA-IR, whereas TNF-α in visceral adipose tissue was correlated with HOMA-IR (r = 0.462, p = 0.035) but not with body mass index. There was no obvious change in macrophage phenotype or macrophage infiltration in patients with modest obesity or early metabolic dysfunction. Expression of mRNA CD163/CD68 was significantly related to mitochondrial-associated genes and serum inflammatory cytokine levels of resistin and leptin. These results suggest that changes in the production of inflammatory biomolecules precede increased immune cell infiltration and induction of a macrophage phenotype switch in visceral adipose tissue. Furthermore, serum resistin and leptin have specific roles in the regulation of adipose tissue macrophages in patients with modest obesity or early metabolic dysfunction.

 

 

 

Lee, S. H., et al. (2022). "Insulin Resistance: From Mechanisms to Therapeutic Strategies." Diabetes Metab J 46(1): 15-37.

 

    Insulin resistance is the pivotal pathogenic component of many metabolic diseases, including type 2 diabetes mellitus, and is defined as a state of reduced responsiveness of insulin-targeting tissues to physiological levels of insulin. Although the underlying mechanism of insulin resistance is not fully understood, several credible theories have been proposed. In this review, we summarize the functions of insulin in glucose metabolism in typical metabolic tissues and describe the mechanisms proposed to underlie insulin resistance, that is, ectopic lipid accumulation in liver and skeletal muscle, endoplasmic reticulum stress, and inflammation. In addition, we suggest potential therapeutic strategies for addressing insulin resistance.

 

 

 

Lemmer, I. L., et al. (2021). "A guide to understanding endoplasmic reticulum stress in metabolic disorders." Mol Metab 47: 101169.

 

    BACKGROUND: The global rise of metabolic disorders, such as obesity, type 2 diabetes, and cardiovascular disease, demands a thorough molecular understanding of the cellular mechanisms that govern health or disease. The endoplasmic reticulum (ER) is a key organelle for cellular function and metabolic adaptation and, therefore disturbed ER function, known as "ER stress," is a key feature of metabolic disorders. SCOPE OF REVIEW: As ER stress remains a poorly defined phenomenon, this review provides a general guide to understanding the nature, etiology, and consequences of ER stress in metabolic disorders. We define ER stress by its type of stressor, which is driven by proteotoxicity, lipotoxicity, and/or glucotoxicity. We discuss the implications of ER stress in metabolic disorders by reviewing evidence implicating ER phenotypes and organelle communication, protein quality control, calcium homeostasis, lipid and carbohydrate metabolism, and inflammation as key mechanisms in the development of ER stress and metabolic dysfunction. MAJOR CONCLUSIONS: In mammalian biology, ER is a phenotypically and functionally diverse platform for nutrient sensing, which is critical for cell type-specific metabolic control by hepatocytes, adipocytes, muscle cells, and neurons. In these cells, ER stress is a distinct, transient state of functional imbalance, which is usually resolved by the activation of adaptive programs such as the unfolded protein response (UPR), ER-associated protein degradation (ERAD), or autophagy. However, challenges to proteostasis also impact lipid and glucose metabolism and vice versa. In the ER, sensing and adaptive measures are integrated and failure of the ER to adapt leads to aberrant metabolism, organelle dysfunction, insulin resistance, and inflammation. In conclusion, the ER is intricately linked to a wide spectrum of cellular functions and is a critical component in maintaining and restoring metabolic health.

 

 

Ly, L. D., et al. (2017). "Oxidative stress and calcium dysregulation by palmitate in type 2 diabetes." Exp Mol Med 49(2): e291.

 

 

 

    Free fatty acids (FFAs) are important substrates for mitochondrial oxidative metabolism and ATP synthesis but also cause serious stress to various tissues, contributing to the development of metabolic diseases. CD36 is a major mediator of cellular FFA uptake. Inside the cell, saturated FFAs are able to induce the production of cytosolic and mitochondrial reactive oxygen species (ROS), which can be prevented by co-exposure to unsaturated FFAs. There are close connections between oxidative stress and organellar Ca(2+) homeostasis. Highly oxidative conditions induced by palmitate trigger aberrant endoplasmic reticulum (ER) Ca(2+) release and thereby deplete ER Ca(2+) stores. The resulting ER Ca(2+) deficiency impairs chaperones of the protein folding machinery, leading to the accumulation of misfolded proteins. This ER stress may further aggravate oxidative stress by augmenting ER ROS production. Secondary to ER Ca(2+) release, cytosolic and mitochondrial matrix Ca(2+) concentrations can also be altered. In addition, plasmalemmal ion channels operated by ER Ca(2+) depletion mediate persistent Ca(2+) influx, further impairing cytosolic and mitochondrial Ca(2+) homeostasis. Mitochondrial Ca(2+) overload causes superoxide production and functional impairment, culminating in apoptosis. This vicious cycle of lipotoxicity occurs in multiple tissues, resulting in β-cell failure and insulin resistance in target tissues, and further aggravates diabetic complications.

 

 

 

Orliaguet, L., et al. (2020). "Metabolic and Molecular Mechanisms of Macrophage Polarisation and Adipose Tissue Insulin Resistance." Int J Mol Sci 21(16).

 

     Inflammation plays a key role in the development and progression of type-2 diabetes (T2D), a disease characterised by peripheral insulin resistance and systemic glucolipotoxicity. Visceral adipose tissue (AT) is the main source of inflammation early in the disease course. Macrophages are innate immune cells that populate all peripheral tissues, including AT. Dysregulated AT macrophage (ATM) responses to microenvironmental changes are at the root of aberrant inflammation and development of insulin resistance, locally and systemically. The inflammatory activation of macrophages is regulated at multiple levels: cell surface receptor stimulation, intracellular signalling, transcriptional and metabolic levels. This review will cover the main mechanisms involved in AT inflammation and insulin resistance in T2D. First, we will describe the physiological and pathological changes in AT that lead to inflammation and insulin resistance. We will next focus on the transcriptional and metabolic mechanisms described that lead to the activation of ATMs. We will discuss more novel metabolic mechanisms that influence macrophage polarisation in other disease or tissue contexts that may be relevant to future work in insulin resistance and T2D.

 

 

 

Ozcan, L. and I. Tabas (2016). "Calcium signalling and ER stress in insulin resistance and atherosclerosis." J Intern Med 280(5): 457-464.

 

     The burden of type 2 diabetes and its major complication cardiovascular disease is rapidly increasing worldwide. Understanding the underlying pathogenic mechanisms of these diseases is crucial to develop novel therapeutics. Recent work using genetic and biochemical methods in mouse models and human samples have identified disturbed calcium signalling and endoplasmic reticulum stress as emerging factors involved in the pathogenesis of many metabolic diseases. In this review, we will highlight the specific roles of calcium signalling and endoplasmic reticulum stress response in the development of insulin resistance and atherosclerosis.

 

 

 

Stienstra, R., et al. (2011). "Inflammasome is a central player in the induction of obesity and insulin resistance." Proc Natl Acad Sci U S A 108(37): 15324-15329.

 

     Inflammation plays a key role in the pathogenesis of obesity. Chronic overfeeding leads to macrophage infiltration in the adipose tissue, resulting in proinflammatory cytokine production. Both microbial and endogenous danger signals trigger assembly of the intracellular innate immune sensor Nlrp3, resulting in caspase-1 activation and production of proinflammatory cytokines IL-1β and IL-18. Here, we showed that mice deficient in Nlrp3, apoptosis-associated speck-like protein, and caspase-1 were resistant to the development of high-fat diet-induced obesity, which correlated with protection from obesity-induced insulin resistance. Furthermore, hepatic triglyceride content, adipocyte size, and macrophage infiltration in adipose tissue were all reduced in mice deficient in inflammasome components. Monocyte chemoattractant protein (MCP)-1 is a key molecule that mediates macrophage infiltration. Indeed, defective inflammasome activation was associated with reduced MCP-1 production in adipose tissue. Furthermore, plasma leptin and resistin that affect energy use and insulin sensitivity were also changed by inflammasome-deficiency. Detailed metabolic and molecular phenotyping demonstrated that the inflammasome controls energy expenditure and adipogenic gene expression during chronic overfeeding. These findings reveal a critical function of the inflammasome in obesity and insulin resistance, and suggest inhibition of the inflammasome as a potential therapeutic strategy.

 

 

 

Tangvarasittichai, S. (2015). "Oxidative stress, insulin resistance, dyslipidemia and type 2 diabetes mellitus." World J Diabetes 6(3): 456-480.

 

    Oxidative stress is increased in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus (T2DM) and this appears to underlie the development of cardiovascular disease, T2DM and diabetic complications. Increased oxidative stress appears to be a deleterious factor leading to insulin resistance, dyslipidemia, β-cell dysfunction, impaired glucose tolerance and ultimately leading to T2DM. Chronic oxidative stress, hyperglycemia and dyslipidemia are particularly dangerous for β-cells from lowest levels of antioxidant, have high oxidative energy requirements, decrease the gene expression of key β-cell genes and induce cell death. If β-cell functioning is impaired, it results in an under production of insulin, impairs glucose stimulated insulin secretion, fasting hyperglycemia and eventually the development of T2DM.

 

 

 

Yuzefovych, L. V., et al. (2013). "Mitochondrial DNA damage and dysfunction, and oxidative stress are associated with endoplasmic reticulum stress, protein degradation and apoptosis in high fat diet-induced insulin resistance mice." PLoS One 8(1): e54059.

 

     BACKGROUND: Recent studies showed a link between a high fat diet (HFD)-induced obesity and lipid accumulation in non-adipose tissues, such as skeletal muscle and liver, and insulin resistance (IR). Although the mechanisms responsible for IR in those tissues are different, oxidative stress and mitochondrial dysfunction have been implicated in the disease process. We tested the hypothesis that HFD induced mitochondrial DNA (mtDNA) damage and that this damage is associated with mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and induction of markers of endoplasmic reticulum (ER) stress, protein degradation and apoptosis in skeletal muscle and liver in a mouse model of obesity-induced IR. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: C57BL/6J male mice were fed either a HFD (60% fat) or normal chow (NC) (10% fat) for 16 weeks. We found that HFD-induced IR correlated with increased mtDNA damage, mitochondrial dysfunction and markers of oxidative stress in skeletal muscle and liver. Also, a HFD causes a change in the expression level of DNA repair enzymes in both nuclei and mitochondria in skeletal muscle and liver. Furthermore, a HFD leads to activation of ER stress, protein degradation and apoptosis in skeletal muscle and liver, and significantly reduced the content of two major proteins involved in insulin signaling, Akt and IRS-1 in skeletal muscle, and Akt in liver. Basal p-Akt level was not significantly influenced by HFD feeding in skeletal muscle and liver. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: This study provides new evidence that HFD-induced mtDNA damage correlates with mitochondrial dysfunction and increased oxidative stress in skeletal muscle and liver, which is associated with the induction of markers of ER stress, protein degradation and apoptosis.

 

 

 

Zand, H., et al. (2017). "Signaling pathways linking inflammation to insulin resistance." Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews 11: S307-S309.

 

    Inflammation is closely linked to the pathogenesis of type 2 diabetes (T2D) and chronic inflammation is one of the main causes of insulin resistance. Insulin pathway is very important for the regulation of glucose, lipid, and energy homeostasis, growth and mitogenic. Proinflammatory mediators can be related to obesity and induce insulin- resistance in adipose tissue. Signaling pathways of transcription factors, particularly NF-κB signaling, are involved in insulin-sensitivity. In addition, the crosstalk between M1-M2 macrophage polarizing plays an essential role in insulin resistance by switching from an M1 to an M2 phenotype and also activation of transcription factors such as NF-κB and AP1. Here, we focus on the roles of transcription factors in inflammation-induced insulin resistance and their involvement in pathogenesis of insulin resistance.

 

 

 

Zatterale, F., et al. (2020). "Chronic Adipose Tissue Inflammation Linking Obesity to Insulin Resistance and Type 2 Diabetes." Frontiers in Physiology Volume 10 - 2019.

 

     Obesity is one of the major health burdens of the 21st century as it contributes to the growing prevalence of its related comorbidities, including insulin resistance and type 2 diabetes. Overwhelming evidence suggests a critical role for overnutrition in the development of low-grade inflammation. Specifically, chronic inflammation in adipose tissue is considered a crucial risk factor for the development of insulin resistance and type 2 diabetes in obese individuals. The triggers for adipose tissue inflammation are still poorly defined. However, obesity-induced adipose tissue expansion provides a plethora of intrinsic signals (e.g., adipocyte death, hypoxia, and mechanical stress) capable of initiating the inflammatory response. Immune dysregulation in adipose tissue of obese subjects results in a chronic low-grade inflammation characterized by increased infiltration and activation of innate and adaptive immune cells. Macrophages are the most abundant innate immune cells infiltrating and accumulating into adipose tissue of obese individuals; they constitute up to 40% of all adipose tissue cells in obesity. In obesity, adipose tissue macrophages are polarized into pro-inflammatory M1 macrophages and secrete many pro-inflammatory cytokines capable of impairing insulin signaling; therefore, promoting the progression of insulin resistance. Besides macrophages, many other immune cells (e.g., dendritic cells, mast cells, neutrophils, B cells, and T cells) reside in adipose tissue during obesity, playing a key role in the development of adipose tissue inflammation and insulin resistance. The association of obesity, adipose tissue inflammation, and metabolic diseases makes inflammatory pathways an appealing target for the treatment of obesity-related metabolic complications. In this review, we summarize the molecular mechanisms responsible for the obesity-induced adipose tissue inflammation and progression toward obesity-associated comorbidities and highlight the current therapeutic strategies.

 

                                                 Pozdrawiam

 

                                                Prof. UAM dr hab. Infomatyki,  dr med.

 

                                                 Krzysztof Michalak