prof. UAM dr hab. inform., dr med. Krzysztof Piotr Michalak

Zbąszyńska 32/3, 60-359 Poznań, tel. 61 8436000

 

Przewlekłe wirusy jako potencjalna przyczyna neuropatii i polineuropatii.

Analiza literatury naukowej.

Chciałbym dzisiaj podzielić się swoimi przemyśleniami na temat jednej z przyczyn polineuropatii, jaką są infekcje wirusami przewlekłymi. Przyczyna jakkolwiek jest obecna w podręcznikach neurologii, to jednak wydaje się, że jest niedoszacowywana w rozmiarze.

Bieżący artykuł w wielu fragmentach nie reprezentuje oficjalnego stanowiska środowiska lekarskiego na temat polineuropatii a jedynie przemyślenia autora wynikające z analizy najnowszej literatury naukowej.

 

1 . Wstęp – gdy infekcja pozostawia ślad w układzie nerwowym

Drętwienie stóp, piekący ból dłoni, osłabienie mięśni czy zaburzenia czucia, uczucie szpilek – takie objawy mogą być pierwszym sygnałem polineuropatii, czyli choroby polegającej na uszkodzeniu nerwów obwodowych. Choć polineuropatia kojarzona jest najczęściej z cukrzycą, niedoborami witamin czy działaniem toksyn, to liczne badania wskazują, że częstą możliwą przyczyną, szczególnie w tych przypadkach, gdzie trudno jest ją określić, mogą być infekcje wirusowe.

Ustalenie przyczyny polineuropatii bywa dużym wyzwaniem diagnostycznym. Jeśli istnieje podejrzenie związku z infekcją, wskazanie konkretnego wirusa jako sprawcy nie zawsze jest proste. Problem polega między innymi na tym, że wiele wirusów mogących wywoływać neuropatię, zwłaszcza tych bardzo powszechnych, pozostaje w organizmie przez całe życie lub zostawia po sobie trwały ślad w postaci przeciwciał. Oznacza to, że dodatni wynik testu serologicznego nie musi świadczyć o aktualnej chorobie, może jedynie potwierdzać, że dana osoba zetknęła się z wirusem w przeszłości, co dotyczy ogromnej części populacji.

Dodatkowym utrudnieniem jest fakt, że uszkodzenie nerwów po infekcji często nie wynika z bezpośredniego działania wirusa, lecz z reakcji układu odpornościowego. Organizm, walcząc z zakażeniem, może przez pomyłkę zaatakować własne tkanki nerwowe. W takich sytuacjach objawy uszkodzenia nerwów pojawiają się nieraz dopiero kilka tygodni po przebytej infekcji, kiedy sam wirus nie jest już łatwy do wykrycia.

W ostatnich latach zainteresowanie wirusowymi przyczynami polineuropatii wyraźnie wzrosło, zwłaszcza po pandemii COVID-19. Jednocześnie wiadomo, że podobne zależności obserwowano już wcześniej w przypadku wielu innych wirusów, od tych wywołujących półpasiec, przez wirusy zapalenia wątroby, aż po wirusy grypy czy enterowirusy.

2. Czym właściwie jest polineuropatia?

Polineuropatia to choroba polegająca na uszkodzeniu wielu nerwów obwodowych jednocześnie. Nerwy te tworzą rozległą sieć połączeń między mózgiem i rdzeniem kręgowym a mięśniami, skórą oraz narządami wewnętrznymi. Dzięki nim możemy poruszać się, odczuwać dotyk, temperaturę i ból, a także kontrolować wiele procesów zachodzących w organizmie, takich jak praca serca czy funkcjonowanie przewodu pokarmowego. Gdy nerwy obwodowe zostają uszkodzone, ich sygnały przestają być przekazywane prawidłowo. Objawy polineuropatii mogą być bardzo różnorodne. Najczęściej pojawiają się:

•             drętwienie lub mrowienie dłoni i stóp,

•             piekący lub kłujący ból,

•             osłabienie mięśni,

•             zaburzenia równowagi,

•             nadwrażliwość lub przeciwnie – osłabienie czucia,

•             czasem także zaburzenia pracy narządów wewnętrznych.

Zwykle objawy zaczynają się w najbardziej oddalonych częściach ciała, czyli w stopach i dłoniach, a następnie mogą stopniowo się nasilać i przenosić na wyższe części ciała.

Czy zawsze wiadomo, co powoduje polineuropatię?

W wielu przypadkach lekarzom udaje się ustalić przyczynę choroby. Najczęściej są to:

•             cukrzyca,

•             niedobory witamin (zwłaszcza witaminy B12),

•             nadużywanie alkoholu,

•             choroby autoimmunologiczne,

•             działanie toksyn lub niektórych leków,

•             choroby nowotworowe,

•             infekcje.

Jednak mimo rozwoju diagnostyki, znaczna część polineuropatii pozostaje tzw. neuropatiami idiopatycznymi, czyli o nieustalonej przyczynie. Szacuje się, że dotyczy to nawet kilkudziesięciu procent pacjentów. Oznacza to, że mimo badań laboratoryjnych, neurologicznych i obrazowych nie udaje się jednoznacznie wskazać jednego czynnika odpowiedzialnego za uszkodzenie nerwów.

Jedna przyczyna czy kilka jednocześnie?

Coraz częściej słyszy się sugestie, że polineuropatia nie zawsze ma jedną przyczynę. U niektórych pacjentów kilka czynników może działać równocześnie i wzajemnie się nasilać.

Dobrym przykładem jest cukrzyca – najczęstsza przyczyna polineuropatii na świecie. Podwyższony poziom cukru we krwi prowadzi do uszkodzenia naczyń krwionośnych odżywiających nerwy oraz nasila procesy zapalne i stres oksydacyjny (czyli produkcję wolnych rodników tlenowych) Zaburza też mechanizmy obronne organizmu. Takie środowisko sprzyja nie tylko bezpośredniemu uszkodzeniu nerwów, lecz może także ułatwiać utrzymywanie się niektórych wirusów w organizmie. Dotyczy to zwłaszcza wirusów, które potrafią pozostawać w stanie uśpienia przez wiele lat. Przykładem jest wirus Epsteina–Barra (EBV), którym większość ludzi zakaża się w młodości a następnie bytuje on sobie w naszych komórkach przez całe życie. U osób z zaburzeniami odporności, przewlekłym stanem zapalnym lub chorobami metabolicznymi wirus ten może łatwiej się reaktywować i wśród różnych skutków reaktywacji, potencjalnie uczestniczyć w procesach prowadzących do uszkodzenia nerwów. Z tego powodu obecność jednej znanej choroby, takiej jak cukrzyca, nie zawsze wyklucza współistnienia innych czynników, w tym infekcyjnych. Coraz częściej uważa się, że w części przypadków polineuropatia może być wynikiem złożonego działania wielu mechanizmów jednocześnie.

W kolejnej części przyjrzymy się bliżej temu, w jaki sposób wirusy mogą wpływać na nerwy i dlaczego infekcja, nawet przebyta w przeszłości, może mieć znaczenie dla zdrowia układu nerwowego.

3. Jak wirusy mogą uszkadzać nerwy?

Uszkodzenie nerwów w przebiegu infekcji wirusowych może następować na kilka sposobów. Z medycznego punktu widzenia wyróżnia się dwa główne mechanizmy:

1. Bezpośrednia obecność wirusa w komórkach nerwowych lub glejowych (odżywiających neurony).

2. Reakcja autoimmunologiczna – czyli sytuacja, w której układ odpornościowy przez pomyłkę atakuje własne nerwy

Oba mechanizmy mogą prowadzić do podobnych objawów, ale ich przebieg i skutki mogą się różnić.

Ad. 1. Bezpośrednie zakażenie nerwów przez wirusy

Niektóre wirusy mają zdolność wnikania do komórek układu nerwowego. Nazywa się je wirusami neurotropowymi. Po przedostaniu się do neuronów mogą one zaburzać ich funkcjonowanie lub prowadzić do ich uszkodzenia.

W takich sytuacjach wirus może:

•             namnażać się wewnątrz komórki nerwowej,

•             wywoływać lokalny stan zapalny,

•             zaburzać procesy metaboliczne komórek.

Dobrze poznanym przykładem jest półpasiec, w którym wirus ospy wietrznej pozostaje przez całe życie w zwojach nerwowych i w przypadku reaktywacji powoduje silną przeczulicę i ból. Coraz więcej badań sugeruje, że również inne wirusy mogą wnikać do komórek nerwowych lub oddziaływać na nie poprzez długotrwałą obecność w organizmie.

Ad.2. Autoimmunologiczne uszkodzenie nerwów – gdy organizm myli wroga

Inny mechanizm wynika z nie bezpośredniego działania wirusa, lecz z reakcji układu odpornościowego. Organizm, walcząc z infekcją, może wytwarzać przeciwciała i komórki odpornościowe, które przez pomyłkę zaczynają atakować struktury własnych nerwów. Zjawisko to nazywa się autoimmunizacją.

Dzieje się tak dlatego, że niektóre elementy wirusów przypominają budową fragmenty komórek nerwowych. Układ odpornościowy, ucząc się rozpoznawać wirusa, może więc omyłkowo uznać własne tkanki za zagrożenie. Klasycznym przykładem takiego mechanizmu jest zespół Guillaina–Barrégo, który często pojawia się kilka tygodni po przebytej infekcji, nie tylko wirusowej.

Dwa rodzaje objawów uszkodzenia nerwów – dodatnie (nadpobudliwość) i ujemne (osłabione przewodzenie)

Objawy dodatnie – gdy komórki nerwowe stają się nadpobudliwe

Uszkodzenie nerwów nie zawsze oznacza ich „wyłączenie”. W wielu przypadkach uszkodzenie prowadzi do nadmiernej aktywności neuronów. Objawy tego typu możemy nazwać „dodatnimi” i należą do nich:

•             uczucie mrowienia i „szpilek”,

•             piekący lub kłujący ból,

•             nadwrażliwość na dotyk lub temperaturę,

•             uczucie przebiegających impulsów elektrycznych.

W neuropatiach związanych z infekcjami wirusowymi objawy dodatnie pojawiają się szczególnie często. Wynika to z faktu, że obecność patogenu w organizmie uruchamia reakcje zapalne i metaboliczne, które zaburzają funkcjonowanie neuronów.

Podczas infekcji dochodzi do powstawania:

•             stresu zapalnego,

•             stresu oksydacyjnego,

•             zaburzeń gospodarki wapniowej w komórkach nerwowych (stresu wapniowego) i powiązanego z nim stresu retikuloendoplazmatycznego, które są bezpośrednio związane z nadreaktywnością neuronów.

W wyniku wzajemnych dodatnich sprzężeń zwrotnych między cytokinami zapalnymi, wolnymi rodnikami i gospodarką wapniową dochodzi do wzrostu stężenia wapnia w neuronach i/lub komórkach glejowych (odżywiających neurony właściwe), skutkiem czego pobudliwość neuronu wzrasta ponad miarę. Wysyła on wtedy impulsy nie tylko w odpowiedzi na bodźce ale nawet spontanicznie, bez obecności bodźca. Mózg odbiera wtedy sygnały bólu lub czucia, mimo że nie pochodzą one z zewnętrznego źródła. Zauważmy, że w przypadku nadpobudliwości przyczyna leży bardziej w ciele neuronu i jego metabolizmie niż w jego wypustce – aksonie.

 

Objawy ujemne – gdy sygnał przestaje docierać

Drugi typ objawów to objawy ubytkowe lub ujemne. Pojawiają się one wtedy, gdy przewodzenie impulsów nerwowych zostaje osłabione lub całkowicie przerwane. Tutaj proces najczęściej dotyczy samego włókna nerwowego. Impulsy dochodzą do jakiegoś punktu we włóknie ale dalej nie biegną, bo włókno jest przerwane lub uszkodzone. Przerwanie może być spowodowane różnymi przyczynami. Niektóre z nich mogą mieć w tle przewleką infekcję wirusową, nawet w odległej części ciała.

Do objawów ujemnych należą:

•             zmniejszenie czucia,

•             utrata czucia bólu lub temperatury,

•             osłabienie mięśni,

•             zaburzenia koordynacji ruchowej.

Objawy te rozwijają się zwykle wtedy, gdy dochodzi do uszkodzenia osłonki mielinowej nerwu lub samego włókna nerwowego. W takiej sytuacji impulsy nie mogą prawidłowo przemieszczać się wzdłuż nerwu.

Osłonka mielinowa to taka struktura wyglądająca jak listki cebuli owijające włókno nerwowe. Dzięki niej impulsy przebiegają dużo szybciej i z mniejszym nakładem energii. Prędkość impulsów wzrasta z 1 m/s we włóknach bez mieliny do 50m/s we włóknach zmielinizowanych.

Dlaczego objawy mogą pojawić się dopiero po infekcji?

W przypadku neuropatii o podłożu autoimmunologicznym objawy mogą wystąpić nawet kilka tygodni po ustąpieniu infekcji. W tym czasie wirus może być już nieobecny w organizmie. To jeden z powodów, dla których potwierdzenie wirusowej przyczyny neuropatii bywa skomplikowane. Wydaje się jednak, że równie często wirus może być przewlekle wzbudzony w komórkach, nawet takich odległych od układu nerwowego, a odczyn immunologiczny atakuje układ nerwowy.  Reakcja immunologiczna najczęściej atakuje mielinę i wywołuje raczej objawy ubytkowe, w przeciwieństwie do nadpobudliwości, która wydaje się mieć związek z bezpośrednią obecnością wirusa w neuronie.

 

4.1. Wirusy opryszczki i półpaśca – „uśpieni pasażerowie” układu nerwowego

Do grupy wirusów szczególnie często wiązanych z chorobami układu nerwowego należą tzw. Herpeswirusy. Jest to duża rodzina wirusów, które mają jedną charakterystyczną cechę – po zakażeniu mogą pozostawać w organizmie przez całe życie. Zwykle ukrywają się w komórkach układu nerwowego (opryszczka, ospa, półpasiec, cytomegalia) lub układu odpornościowego (Epstein-Barr) i przez wiele lat nie powodują żadnych objawów. W sprzyjających warunkach, takich jak osłabienie odporności, stres czy choroby przewlekłe, mogą jednak ponownie się uaktywnić. Uaktywnienie może pojawić się na krótko, jak np. w opryszczce zwykłej, gdzie aktywacja trwa kilka – kilkanaście dni. Opryszczka jest bardzo wrażliwa na dotyk, co wynika z faktu, że neuron unerwiający miejsce w skórze, będąc obciążony wzbudzonym wirusem, jest nadpobudliwy. Uaktywnienie wirusa może też wejść w stan przewlekłego wzbudzenia, gdy wirus produkuje w komórce swoje białka, które przestrajają i rozregulowywują cały subtelny metabolizm komórki prowadząc do nadpobudliwości neuronów w sposób długofalowy [1-6]. Medycyna dobrze zna przypadki ludzi, którzy cierpią na przewlekłe, trwające miesiącami opryszczki trudno poddające się leczeniu. Proszę zauważyć, że zmiany skórne są możliwe tylko wtedy, gdy wirus jest w neuronie czuciowym, którego wypustka kończy się w skórze. W przeciwnym razie, gdy wirus jest w wyżej położonych neuronach – zmian skórnych nie będzie, będzie za to przeczulica, ewentualnie inne objawy nadpobudliwości układu nerwowego jak np. padaczka – opisywana jako objaw ciężkiego opryszczkowego zapalenia mózgu [7-16].

Wirus ospy wietrznej i półpaśca

Jednym z najlepiej poznanych przykładów jest wirus ospy wietrznej i półpaśca [13-16]. Po przebyciu ospy wietrznej wirus pozostaje w zwojach nerwowych i może reaktywować się po wielu latach jako półpasiec. Choroba ta powoduje silny ból neuropatyczny, który u części osób może utrzymywać się miesiącami lub nawet latami. Jest to klasyczny przykład sytuacji, w której wirus bezpośrednio uszkadza struktury nerwowe oraz wywołuje przewlekły stan zapalny, a także stresy oksydacyjny, wapniowy, retikuleendoplazmatyczny i mitochondrialny, które są z reguły ze sobą sprzężone [17]. Można jeszcze dodać do listy stres DNA polegający na przyblokowanych procesach naprawy DNA, co sprzyja transformacji nowotworowej, jak to ma miejsce np. w przypadku wirusa EBV [18-22].

Wirus Epsteina–Barra – znany, ale wciąż zagadkowy

Znacznie bardziej złożona jest rola wirusa Epsteina–Barra (EBV), który odpowiada za mononukleozę zakaźną. EBV jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych wirusów na świecie. Większość dorosłych ludzi przeszła zakażenie, często nawet o tym nie wiedząc. Badania populacyjne wskazują, że nosicielami wirusa EBV jest 90-95% populacji [23, 24]. Oznacza to, że nie jest właściwym pytaniem czy go mamy, ale dlaczego się ewentualnie wzbudził i czy wzbudzenie ma charakter chwilowy czy utrwalony? Badania populacyjne sugerują, że wirus ten jest wykrywany w stanie przejściowego lub przewlekłego wzbudzenia u kilku procent populacji [25-28]. Czy to dużo? Czy może mało?

Regulacja procesu wzbudzania wirusa to bardzo złożony proces. Publikacja Wang i wsp. podsumowuje kilkadziesiąt białek i ścieżek metabolicznych które sprzyjają aktywacji i drugie tyle, które sprzyjają utrzymaniu uśpienia wirusa. Jest to więc proces niezwykle złożony. Jeśli wzbudzenie zostanie pomyślnie zainicjowane, dalej przebiega lawinowo, gdyż dwa pierwsze wzbudzane białka ZEBRA i Lp1 aktywują dalszy proces wzbudzania i w ciągu kliku/kilkunastu godzin komórka jest przestrojona na produkcję białek wirusa.

Stan nosicielstwa można ocenić wykonując test PCR z krwi pełnej lub frakcji komórkowej krwi, gdyż bytuje on bezobjawowo u prawie wszystkich ludzi w limfocytach B. Stan wzbudzenia można wykryć wykonując ten test, ale nie we krwi tylko w osoczu, czyli frakcji pozbawionej limfocytów i innych komórek. Obecność DNA wirusa w osoczu oznacza, że jakieś komórki w organizmie się w ostatnich godzinach rozpadły i wyrzuciły DNA wirusa do krwi. Trzeba jednak dodać, że możliwy jest także stan, w którym wirus jest wzbudzony, komórka produkuje liczne białka wirusa przestrajające komórkę w liczbie ponad 80-ciu różnych, jednak nie dochodzi do produkcji DNA wirusa, przez co nie wykryjemy go w osoczu. Najnowsze badania wskazują wręcz, że zatrzymanie wzbudzenia na tzw. fazie EARLY, czyli bez produkcji DNA wirusa, jest celową strategią wirusa [29], gdyż w momencie, gdy komórka zaczyna produkować DNA wirusa i białka otoczki wirusowej, komórka taka jest szybko rozpoznawana przez układ odpornościowy i usuwana, co generalnie się wirusowi „nie opłaca”. Tylko mały odsetek komórek wzbudzonych do fazy EARLY wchodzi w fazę LATE, czyli tą z produkcją wirusowego DNA i nowych wirusów [29-31]. Szczegółowych badań jednak w tym temacie jest jednak na razie niewiele.

Stopień ciężkości wzbudzenia wirusa próbuje się szacować mierząc liczbę kopii DNA wirusa na milion limfocytów. Nosiciele mają kilka-kilkadziesiąt kopii. Ciężko chorzy na aktywną chroniczną infekcję EBV (tzw. CAEBV - obszernie omawianą w literaturze naukowej ze względu na ciężki przebieg) mają powyżej 10.000 kopii na milion limfocytów. A co jest pomiędzy tymi wartościami? U wielu ludzi obserwuje się wartości pośrednie między 50 a 10000 kopii na milion limfocytów. To właśnie szara strefa pacjentów, którzy są za mało chorzy by dostać jakąś diagnozę a za mało zdrowi, by cieszyć się życiem i zdrowiem…

Od wielu lat EBV wymieniany jest w podręcznikach medycznych jako jeden z potencjalnych czynników związanych z zespołem Guillaina–Barrégo – chorobą polegającą na ostrym, zapalnym uszkodzeniu nerwów obwodowych [32-37]. W praktyce jednak potwierdzenie, że to właśnie EBV lub inny patogen był bezpośrednią przyczyną choroby u konkretnego pacjenta, bywa bardzo trudne. Wynika to z faktu, że przeciwciała przeciw EBV występują u ogromnej części zdrowej populacji. Ich obecność często świadczy jedynie o przebytym w przeszłości zakażeniu, a nie o aktualnym wzbudzeniu wirusa [38, 39]. Świadomość konieczności wykonywania testu PCR w środowisku lekarskim jest niska. Można to tłumaczyć faktem, że badania nad złożonym metabolizmem wirusa w różnych komórkach dopiero się rozwijają.

W ostatnich latach pojawia się coraz więcej doniesień naukowych sugerujących, że rola EBV w chorobach układu nerwowego może być większa, niż wcześniej sądzono. Badania wskazują, że wirus ten może nie tylko wpływać na układ odpornościowy, lecz w pewnych warunkach może także wnikać bezpośrednio do komórek układu nerwowego [40-44]. To zjawisko nie jest jeszcze powszechnie znane w środowisku medycznym i wciąż jest przedmiotem intensywnych badań. Ocena skali tego zjawiska pomoże zmienić sposób myślenia o wirusowych przyczynach niektórych neuropatii.

Inne herpeswirusy

Do rodziny herpeswirusów należą również inne patogeny, które rzadziej, ale również mogą być powiązane z uszkodzeniami nerwów. Należą do nich między innymi wirusy cytomegalii czy HHV-6. Podobnie jak EBV, potrafią one pozostawać w organizmie w stanie utajonym i uaktywniać się w sytuacjach, gdy układ odpornościowy jest osłabiony. Skala tego zjawiska nie jest jednak tak dobrze poznana jak w przypadku wirusa EBV.

Dlaczego herpeswirusy są szczególnie ważne?

Herpeswirusy są wyjątkowe, ponieważ mają zdolność do przetrwania w układzie nerwowym przez całe życie gospodarza. Oznacza to, że nawet wiele lat po pierwotnej infekcji mogą potencjalnie brać udział w procesach zapalnych lub immunologicznych wpływających na funkcjonowanie nerwów. Z tego powodu uważa się je za jedną z najważniejszych grup wirusów, które mogą być związane z polineuropatią – zarówno w przebiegu ostrej infekcji, jak i w odległych następstwach zakażenia.

W kolejnej części przyjrzymy się innym wirusom przewlekłym, które mogą wpływać na nerwy.

4.2. Inne wirusy powodujące choroby przewlekłe

Niektóre inne wirusy również mają zdolność utrzymywania się w organizmie przez wiele lat, a nawet przez całe życie. W przeciwieństwie do infekcji ostrych, które organizm zwykle szybko eliminuje, zakażenia przewlekłe mogą stopniowo oddziaływać na różne narządy, w tym na układ nerwowy. W przypadku tych wirusów neuropatie mogą rozwijać się powoli i mieć bardziej złożone mechanizmy powstawania.

HIV – dobrze poznany przykład neuropatii wirusowej

Wirus HIV jest jednym z najlepiej udokumentowanych wirusów powodujących uszkodzenia nerwów obwodowych. Polineuropatia należy do najczęstszych powikłań neurologicznych zakażenia HIV. Literatura wskazuje, że w przypadku HIV uszkodzenie nerwów może powstawać kilkoma drogami [45-49]:

Bezpośrednie działanie wirusa

HIV zasadniczo bytuje w limfocytach. Może oddziaływać na komórki układu nerwowego bezpośrednio lub poprzez komórki odpornościowe obecne w tkance nerwowej. Nie zawsze oznacza to typowe zakażenie neuronów. Wirus może wpływać na ich funkcjonowanie poprzez substancje wydzielane przez zakażone komórki.

Przewlekły stan zapalny

Jednym z najważniejszych mechanizmów neuropatii w HIV jest utrzymująca się aktywacja układu odpornościowego. Długotrwały stan zapalny aktywuje stres oksydacyjny, w różnym stopniu wszystkie pozostałe wymienione wcześniej stresy, przez co może uszkadzać włókna nerwowe i zwiększać ich nadpobudliwość.

Działania niepożądane leków

W przeszłości część leków stosowanych w terapii HIV miała działanie neurotoksyczne. Obecnie stosowane schematy leczenia są znacznie bezpieczniejsze, ale czynnik ten nadal jest brany pod uwagę.

Wirusy zapalenia wątroby – HCV

Wirus zapalenia wątroby typu C jest kolejnym patogenem, który może być związany z polineuropatią. W przeciwieństwie do HIV, jego wpływ na nerwy jest jednak zwykle pośredni [50-54].

Autoimmunologia i zapalenie naczyń

Najczęściej opisywanym mechanizmem jest powstawanie tzw. kompleksów immunologicznych, czyli połączeń przeciwciał i elementów wirusa. Kompleksy te mogą odkładać się w drobnych naczyniach krwionośnych, w tym w naczyniach odżywiających nerwy. Powoduje to stan zapalny naczyń, który zaburza dopływ krwi do włókien nerwowych i prowadzi do ich uszkodzenia. W przypadku wirusa HCV szczególnie dobrze udokumentowane jest zjawisko tzw. krioglobulinemii – choroby immunologicznej, która może prowadzić do bolesnych neuropatii.

Bezpośrednia obecność wirusa

Istnieją doniesienia sugerujące możliwość bezpośredniego wpływu tych wirusów na tkankę nerwową, jednak według większości badań nie jest to dominujący mechanizm. Literatura wskazuje raczej na rolę reakcji immunologicznych i zaburzeń naczyniowych.

.

4.3. Wirusy układu oddechowego: grypa i SARS-CoV-2

Wirusy oddechowe kojarzymy głównie z gorączką, kaszlem i „przeziębieniem”, ale część z nich może zostawić ślad także w układzie nerwowym. W neuropatiach po takich infekcjach najczęściej dominuje mechanizm pośredni: nie tyle „wirus zjada nerw”, co układ odpornościowy i stan zapalny (czasem plus powikłania ogólnoustrojowe) uruchamiają procesy, które rozregulowują pracę nerwów.

Grypa (influenza)

W przypadku grypy literatura najczęściej opisuje związki z neuropatiami w modelu postinfekcyjnym/autoimmunologicznym, a nie jako trwałą bezpośrednią obecność wirusa w nerwie [55-60].

•             Najbardziej znany scenariusz to zespół Guillaina–Barrégo (GBS) po infekcji wirusowej. Tu kluczowy jest mechanizm „pomyłki” układu odpornościowego (mimikra molekularna), a objawy pojawiają się zwykle po infekcji, gdy sama grypa już ustępuje.

•             Rzadziej mówi się o innych neuropatiach po grypie, ale jeśli występują, to zwykle jako efekt burzy zapalnej, powikłań ogólnych choroby, ewentualnie jako „zapłon” dla skłonności autoimmunologicznych.

W praktyce: grypa jest raczej wyzwalaczem niż patogenem, który „na stałe” siedzi w neuronach.

SARS-CoV-2 (COVID-19) – dlaczego tu mówi się o neuropatiach częściej?

SARS-CoV-2 zwrócił uwagę lekarzy na powikłania neurologiczne, bo skala pandemii była ogromna, a do tego część pacjentów doświadczała długotrwałych objawów po infekcji. Jeśli chodzi o polineuropatie i neuropatie, literatura opisuje kilka nakładających się mechanizmów,  i to jest ważne: u różnych osób mogą dominować inne mechanizmy [61-63]. Wirus ten, podobnie jak wiele innych wirusów może się uprzewlekniać i liczna literatura naukowa wskazuje na możliwą obecność tego wirusa w różnych tkankach wiele tygodni po przechorowaniu. Przestrojenie metaboliczne wywołane przez różne białka wirusa generuje duże wzbudzenie stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego i pozostałych stresów, m .in. przez przyblokowanie mechanizmów neutralizacji wolnych rodników (Nrf2) i autofagii (autofagia to utylizacja śmieci w komórce, a śmieci komórkowe z reguły są prozapalne) [64]. Uprzewlekniony wirus ma więc duży potencjał do generowania licznych nieswoistych i nietypowych chorób, które są trudne do zdiagnozowania i nazwania. Neuropatie są również w obszarze doniesień o objawach zespołów Long-Covid.

1) Mechanizm immunologiczny (najczęściej podnoszony)

•             Po infekcji, w przypadku uprzewleknienia się infekcji, układ odpornościowy może wejść w tryb „przewlekłego alarmu”, co sprzyja stresowi wapniowemu – bezpośrednio powiązanemu z nadpobudliwością neuronów i objawom dodatnim: pieczeniu, kłuciu, allodynii (ból przy lekkim dotyku) [65].

•             Do tego dochodzą zjawiska autoimmunologiczne u części chorych (w tym przypadki zespołu Guillain-Barre, zwykle o charakterze poinfekcyjnym) .

2) Uszkodzenie „śródbłonka” i mikrokrążenia (mechanizm naczyniowo-zapalny)

COVID-19 u części pacjentów wiąże się z zaburzeniami w obrębie naczyń i krzepnięcia oraz stanem zapalnym śródbłonka [66]. Nerwy są bardzo wrażliwe na niedotlenienie i pogorszenie mikrokrążenia. Może to:

•             nasilać ból neuropatyczny,

•             pogarszać regenerację włókien,

•             sprzyjać objawom ujemnym, jeśli przewodzenie zaczyna siadać z powodu „gorszego zasilania” nerwu.

3) Drobnowłóknowa neuropatia i dysautonomia (często w kontekście Long-COVID)

Coraz częściej opisywany jest zespół objawów, który pasuje do neuropatii małych włókien (small fiber neuropathy) i/lub zaburzeń autonomicznych [66, 67]:

•             palenie, kłucie, „prądy”, nadwrażliwość skóry (objawy dodatnie),

•             problemy z tolerancją wysiłku, kołatania serca, zawroty głowy przy wstawaniu (dysautonomia).

Tu też najczęściej mówi się o mechanizmie immunologicznym i zapalnym, a nie o trwałym „zakażeniu nerwu”.

W neuropatii drobnych włókien klasyczne badania przewodnictwa nerwowego często są prawidłowe, odruchy i siła mięśni mogą być zachowane, objawy są bardzo dokuczliwe, mimo że badania przewodnictwa długo nie pokazują nieprawidłowości. Rozpoznanie często wymaga bardziej specjalistycznych testów, np. badania gęstości włókien nerwowych w skórze lub testów funkcji autonomicznych.

4) Bezpośrednia obecność wirusa w tkankach nerwowych?

To temat bardziej złożony. Pojawiają się doniesienia sugerujące możliwość bezpośredniego wpływu wirusa na tkanki nerwowe, ale w neuropatiach obwodowych najbardziej przekonująca i najczęściej przywoływana jest ścieżka: stan zapalny + immunologia + naczynia + nadpobudliwość nerwów [68].

W skrócie: w COVID-19 często dominują objawy dodatnie (ból/pieczenie/nadwrażliwość), bo środowisko zapalne i stres komórkowy potrafią „podkręcić” pobudliwość neuronów. Objawy ujemne pojawiają się częściej, gdy dochodzi do większego uszkodzenia przewodzenia (np. demielinizacja, uszkodzenie aksonów, niedokrwienie) [55-58, 69-72].

 

4.4. Rzadziej spotykane wirusy: enterowirusy (Coxsackie) i inne

To grupa wirusów, o których mówi się rzadziej w kontekście polineuropatii, ale w literaturze pojawiają się doniesienia (zwykle opisy przypadków lub mniejsze serie), że też mogą mieć znaczenie - zwłaszcza jako wyzwalacze reakcji immunologicznej. Trzeba jednak pamiętać, że wirusy z grupy Coxsackie są dość powszechne, również mogą się uprzewlekniać i mogą bytować bezpośrednio w układzie nerwowym [73-79].

Enterowirusy najczęściej kojarzą się z infekcjami przewodu pokarmowego, „letnimi przeziębieniami” i czasem zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Jeśli chodzi o nerwy obwodowe, literatura najczęściej sugeruje: mechanizm pośredni / immunologiczny: po infekcji może dojść do neuropatii lub zespołów poinfekcyjnych. Rzadziej opisywane są scenariusze bardziej „bezpośrednie”, gdy infekcja ma nietypowy przebieg i angażuje układ nerwowy (to jednak nie jest „codzienność” w praktyce).

W popularnym ujęciu: to nie są wirusy, które najczęściej „uderzają w nerwy”, ale mogą to robić, zwykle pośrednio.

Inne wirusy, o których warto wspomnieć (zależnie od regionu i podróży)

•             Arbowirusy (np. Zika, Dengue, Chikungunya): znane z tego, że potrafią zwiększać ryzyko zespołów poinfekcyjnych, w tym Guillain-Barre, czyli znów głównie mechanizm immunologiczny [80, 81].

•             Wirus Zachodniego Nilu i inne neurotropowe wirusy: tzn. mogą wchodzić do układu nerwowego, mogą oprócz typowo opisywanych objawów z mózgu dawać też objawy obwodowe [82].

•             Parwowirus B19: bywa opisywany w kontekście neuropatii, zwykle przez mechanizmy immunologiczne/naczyniowe (doniesienia są rzadsze i bardziej „kazuistyczne”) [83, 84].

Ogólnie trzeba pamiętać, że poszukiwanie przewlekłych wirusów w organizmie w lżejszych neuropatiach nie jest częstym procesem diagnostycznym, choćby ze względu na trudności z ich wykrywaniem.

 

Przewlekłe infekcje wirusowe a środowisko zapalne organizmu

Różne wirusy przewlekłe mają jeszcze jedną wspólną cechę – mogą utrzymywać organizm w stanie długotrwałej aktywacji układu odpornościowego. Nawet jeśli wirus nie atakuje bezpośrednio nerwów, przewlekły stan zapalny i stres oksydacyjny mogą stopniowo pogarszać ich funkcjonowanie. Taki mechanizm może być szczególnie istotny u osób z chorobami metabolicznymi, takimi jak cukrzyca czy otyłość. Choroby te same w sobie sprzyjają procesom zapalnym i mogą ułatwiać utrzymywanie się infekcji wirusowych w organizmie. W efekcie neuropatia może rozwijać się na skutek współdziałania kilku czynników jednocześnie.

Co łączy przewlekłe wirusy?

Choć poszczególne wirusy różnią się sposobem działania, literatura naukowa wskazuje na kilka wspólnych mechanizmów neuropatii w zakażeniach przewlekłych:

•             przewlekła aktywacja układu odpornościowego,

•             powstawanie reakcji autoimmunologicznych,

•             zaburzenia mikrokrążenia w nerwach,

•             wpływ białek wirusa lub produktów zapalnych na metabolizm neuronów.

W kolejnej części przyjrzymy się wirusom układu oddechowego, które zwykle powodują choroby ostre, ale również mogą pozostawiać po sobie powikłania neurologiczne

 

Czy wirusy mogą „współpracować”? Rola reaktywacji herpeswirusów i współistniejących infekcji

Coraz więcej badań wskazuje, że niektóre wirusy – zwłaszcza należące do rodziny herpeswirusów – nie działają w organizmie w sposób izolowany. Po przebyciu pierwotnej infekcji mogą pozostawać w komórkach przez wiele lat w stanie utajonym, czyli „uśpionym”. Do tej grupy należą między innymi wirus Epsteina–Barra (EBV), wirus ospy wietrznej i półpaśca, cytomegalowirus oraz inne pokrewne patogeny.

Reaktywacja – gdy wirus budzi się po latach

Herpeswirusy mają zdolność okresowego uaktywniania się. W czasie reaktywacji wirus może ponownie namnażać się w komórkach lub wpływać na działanie układu odpornościowego, nawet jeśli nie powoduje typowych objawów ostrej infekcji. W wielu przypadkach taka reaktywacja przebiega skrycie i nie jest łatwa do wykrycia.

Coraz częściej zwraca się uwagę, że powtarzające się lub przewlekłe epizody reaktywacji mogą utrzymywać organizm w stanie niskiego, ale długotrwałego zapalenia. Taki stan może sprzyjać zaburzeniom funkcjonowania różnych narządów, w tym układu nerwowego.

EBV – wirus, który często współwystępuje z innymi infekcjami

Wirus Epsteina-Barra jest badany dużo bardziej intensywnie niż inne wirusy w dużej mierze ze względu na swoją zdolność generowanie niektórych rodzajów chłoniaków oraz niektórych raków nosogardzieli i żołądka [85, 86]. Badania sugerują, że EBV stosunkowo często współistnieje z innymi przewlekłymi zakażeniami wirusowymi i te współwirusy nawzajem wspomagają się we wzajemnej aktywacji [87]. Patogeny z którymi EBV „współpracuje”, bądź które po prostu mają zdolność wzbudzania EBV z uśpienia, to prawie wszystkie wcześniej opisywane: cytomegalia, HSV1, HSV6, HAV, HCV, HEV, HIV, HPV. Z bakterii wymienia się Helicobacter, Steptococcus, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, bakteria kiły, a z pasożytów m. in. malarię  [87].  U niektórych osób obserwuje się jednoczesną obecność kilku patogenów wewnątrzkomórkowych, co może nasilać reakcję zapalną organizmu i zwiększać ryzyko powikłań [88-92].

Istnieją również doniesienia wskazujące, że rożne inne krótkie, ostre infekcje – zarówno wirusowe, bakteryjne i pasożytnicze – mogą sprzyjać ponownemu uaktywnianiu się EBV. Dzieje się tak m.in. dlatego, że ścieżki metaboliczne aktywowane w stanach zapalnych np. MAPK p38, ERK, PI3K działają wzbudzająco na produkcję dwóch pierwszych białek wybudzenia wirusa z latencji (uśpienia):  ZEBRA (BZLF1) i Lp1 (BRLF1). Przesuwa to równowagę latencji i wzbudzenia w kierunku wzbudzenia i zwiększa prawdopodobieństwo takiej transformacji. Oznacza to, że praktycznie każdy czynnik prozapalny: infekcyjny lub toksyczny będzie sprzyjać wzbudzeniu się wirusa EBV. Przypuszcza się, że takie wzbudzenia w poszczególnych komórkach są bardzo częste, jednak w zdecydowanej większości są szybko pacyfikowane przez układ odpornościowy.

Niektórzy badacze sugerują, że przewlekła aktywacja EBV może z kolei ułatwiać „zagnieżdżanie się” innych patogenów wewnątrz komórek, co prowadzi do bardziej złożonych i długotrwałych zaburzeń immunologicznych. Warto jednak podkreślić, że jest to obszar intensywnych badań i wiele pytań pozostaje jeszcze bez jednoznacznej odpowiedzi. Określenie potencjalnych ścieżek metabolicznych takich powiązań nie oznacza jeszcze, że takie zjawiska są częste. Z pewnością można powiedzieć, że bardzo duża liczba przewlekłych patogenów hamuje autofagię jako jeden z mechanizmów uprzewlekniania się, więc im więcej jest takich patogenów w komórce, tym łatwiej im wszystkim ulegać wzbudzaniu się i uprzewleknianiu, a w dalszej konsekwencji ewentualnemu generowaniu neuropatii.

Czy pasożyty mogą wpływać na reaktywację wirusów?

W literaturze pojawiają się także hipotezy dotyczące roli przewlekłych zakażeń pasożytniczych [87, 93].

Odporność przeciw wirusowa jest zasadniczo odmienna od odporności przeciw pasożytom z tego względu, że jedna jest nakierowana na patogeny wewnątrzkomórkowe a druga na zewnątrzkomórkowe. Pierwsza opisywana jest jako odpowiedź immunologiczna Th1 a druga jako Th2. Istniej naturalny antagonizm między tymi reakcjami. Analiza odporności immunologicznej przeciwpasożytniczej wskazuje, że istnieją ścieżki wyhamowujące autofagię w ramach takiej odpowiedzi, co może być ewolucyjnie formą adaptacji do zmniejszonej dostępności składników odżywczych podjadanych przez pasożyty. Dzięki temu, mówiąc obrazowo, osoba z pasożytami nie zjada zbyt obficie swojego ciała  w procesie autofagii by pozyskać energię do życia. Byłby to potencjalny mechanizm łączący pasożyty z przewlekłymi wirusami.

Interleukiny charakterystyczne dla odpowiedzi Th2 to przede wszystkim IL-4 i IL-13, a w mniejszym stopniu także IL-5. Mogą one ograniczać proces autofagii, czyli wewnątrzkomórkowego „systemu sprzątania”. W efekcie komórki odpornościowe przechodzą z trybu niszczenia patogenów wewnątrzkomórkowych w tryb naprawy tkanek i reakcji śluzówkowych, co jest przydatne w zwalczaniu pasożytów wielokomórkowych (robaki obłe i płaskie). Odpowiedź Th1, związana między innymi z działaniem interferonów, zwykle pobudza autofagię i sprzyja eliminacji patogenów wewnątrzkomórkowych. Natomiast odpowiedź Th2, poprzez IL-4 i IL-13, osłabia te mechanizmy, przesuwając układ odpornościowy w stronę reakcji tkankowych i przeciwpasożytniczych. Równowaga między tymi typami odpowiedzi jest kluczowa dla prawidłowego funkcjonowania odporności, a jej zaburzenie może sprzyjać zarówno przewlekłym infekcjom, jak i chorobom alergicznym.

Podsumowując, stan przewlekłej obecności pasożyta indukuje przestrojenie układu odpornościowego, który potencjalnie ułatwia uprzewleknienie się wirusa, jeśli ten ma do tego skłonność. Jeśli ktoś ma pasożyty przez wiele lat, to można przypuszczać, że prędzej czy później będzie mieć kontakt z wirusem, który wykorzysta osłabienie odpowiedzi Th1 i się uprzewlekni. Badań, które by taki związek potwierdzały w praktyce jest jednak bardzo mało.

Wpływ stresu psychicznego na reaktywację wirusów

Czynnikiem, który od dawna wiązany jest z reaktywacją herpeswirusów, jest stres psychiczny [94-100]. Silne lub przewlekłe napięcie emocjonalne utrzymujące się przez miesiące, np. długotrwała choroba kogoś z rodziny, stres związany z rozwodem lub inną sytuacją rodzinną może wpływać na działanie układu odpornościowego poprzez hormony stresu, takie jak kortyzol. Zmiany te mogą osłabiać mechanizmy kontrolujące latentne wirusy i sprzyjać ich okresowej aktywacji [95-100]. Zależność między stresem a reaktywacją herpeswirusów została najlepiej udokumentowana w przypadku półpaśca czy nawrotów opryszczki [101-105], ale podobne mechanizmy podejrzewa się także w odniesieniu do innych wirusów tej rodziny, w tym EBV[95-100]. Warto w ogólności zauważyć, że uprzewlkenienie wirusa ma szansę szczególnie zachodzić w sytuacji przewlekłego czynnika wzbudzającego. W przypadku krótkotrwałych bodźców stresowych ryzyko takie jest mniejsze.

Dlaczego to ważne w kontekście neuropatii?

Jeśli Herpeswirusy rzeczywiście mogą okresowo się reaktywować i wpływać na działanie układu odpornościowego, może to częściowo tłumaczyć, dlaczego u niektórych osób objawy neuropatii mają charakter przewlekły lub nawracający. W takich sytuacjach uszkodzenie nerwów nie musi wynikać z jednego, krótkiego epizodu infekcji, lecz z długotrwałej i złożonej interakcji między wirusami, układem odpornościowym oraz innymi czynnikami zdrowotnymi i środowiskowymi. Badania nad tymi zjawiskami wciąż trwają, ale coraz częściej wskazują, że choroby zakaźne nie zawsze działają w organizmie w izolacji – mogą tworzyć sieć wzajemnych zależności, która wpływa na zdrowie w sposób bardziej złożony, niż dotychczas sądzono.

 

 

Literatura

 

1.            Xiong, J., et al., From Acute to Chronic: An Analysis of Neuroimaging and the Psychological Evolution of Herpes Zoster-related Pain. Clin J Pain, 2026.

2.            Chung, K.B., et al., Clinical Features and Treatment Response in Chronic Recurrent Erythema Multiforme: Difference Based on the Etiology Related to Herpes Simplex Virus. Ann Dermatol, 2026. 38(1): p. 11-18.

3.            Stellbrink, H.J., et al., Safety and efficacy of monoclonal antibody therapy in patients with chronic herpes simplex virus-2 genital infections: MATCH-2, a randomized double-blinded, parallel-group phase 2 multi-center trial. Pharmacol Res, 2025. 221: p. 107999.

4.            Lu, L.N., et al., Downregulation of EAAT-2 impairs chronic neuropathic pain via increasing of plasma glutamate after herpes zoster infection. Sci Rep, 2025. 15(1): p. 21057.

5.            Adachi, N., et al., A case of chronic ulcerative herpes simplex virus infection in a patient with bullous pemphigoid. J Dermatol, 2025. 52(1): p. e32-e33.

6.            Mahant, A.M., T.J. Gualdron, and B.C. Herold, Novel Mouse Model of Recurrent Sublethal Herpes Simplex Virus Infection Recapitulates Human Antibody Responses to Primary and Chronic Infection. Vaccines (Basel), 2024. 12(10).

7.            Hersh, N., et al., Epilepsy following herpes simplex encephalitis - A case series. Epilepsy Res, 2023. 192: p. 107137.

8.            Wang, J.Q., et al., Latent, Early or Late Human Herpes Virus-6B Expression in Adult Mesial Temporal Lobe Epilepsy: Association of Virus Life Cycle with Inflammatory Cytokines in Brain Tissue and Cerebral Spinal Fluid. Neuroscience, 2022. 504: p. 21-32.

9.            Wipfler, P., et al., The Viral Hypothesis of Mesial Temporal Lobe Epilepsy - Is Human Herpes Virus-6 the Missing Link? A systematic review and meta-analysis. Seizure, 2018. 54: p. 33-40.

10.          Taskin, B.D., et al., Epilepsy surgery for epileptic encephalopathy as a sequela of herpes simplex encephalitis: case report. J Neurosurg Pediatr, 2017. 20(1): p. 56-63.

11.          Laohathai, C., et al., Chronic herpes simplex type-1 encephalitis with intractable epilepsy in an immunosuppressed patient. Infection, 2016. 44(1): p. 121-5.

12.          Lo Presti, A., et al., Herpes simplex reactivation or postinfectious inflammatory response after epilepsy surgery: Case report and review of the literature. Surg Neurol Int, 2015. 6: p. 47.

13.          Forero, M. and L. Olejnik, Treating intractable pain with the erector spinae plane block: preventing recurrent emergency department visits and psychological distress in seniors with acute zoster pain-a case report. CJEM, 2025. 27(7): p. 568-570.

14.          Xu, F., et al., Analgesic and Curative Effects of 35kDa Hyaluronan Fragment on Zoster-Associated Pain: A Case Report of Two Patients. Pain Med Case Rep, 2025. 9(1): p. 51-54.

15.          Ertilav, E., O. Yildirim, and O.N. Aydin, Evaluation of the efficacy and safety of combined pulsed radiofrequency and transforaminal epidural steroid injection in herpes zoster-related pain. Agri, 2025. 37(2): p. 83-90.

16.          Wu, C., et al., Comparison of Two Different Neuromodulation Treatments in Patients With Acute Zoster-Related Trigeminal Neuropathic Pain and Pain Catastrophizing. Neuromodulation, 2025. 28(4): p. 567-574.

17.          Michalak, K.P. and A.Z. Michalak, Understanding chronic inflammation: couplings between cytokines, ROS, NO, Ca(i) (2+), HIF-1alpha, Nrf2 and autophagy. Front Immunol, 2025. 16: p. 1558263.

18.          Sugimoto, A. Replication Compartments—The Great Survival Strategy for Epstein–Barr Virus Lytic Replication. Microorganisms, 2022. 10, 896 DOI: 10.3390/microorganisms10050896.

19.          Weitzman, M.D., et al., Interactions of viruses with the cellular DNA repair machinery. DNA Repair (Amst), 2004. 3(8-9): p. 1165-73.

20.          Chaurushiya, M.S. and M.D. Weitzman, Viral manipulation of DNA repair and cell cycle checkpoints. DNA Repair (Amst), 2009. 8(9): p. 1166-76.

21.          Weitzman, M.D. and J.B. Weitzman, What`s the damage? The impact of pathogens on pathways that maintain host genome integrity. Cell Host Microbe, 2014. 15(3): p. 283-94.

22.          Ryan, E.L., R. Hollingworth, and R.J. Grand Activation of the DNA Damage Response by RNA Viruses. Biomolecules, 2016. 6, 2 DOI: 10.3390/biom6010002.

23.          Damania, B., S.C. Kenney, and N. Raab-Traub, Epstein-Barr virus: Biology and clinical disease. Cell, 2022. 185(20): p. 3652-3670.

24.          Smatti, M.K., et al., Epstein–Barr Virus Epidemiology, Serology, and Genetic Variability of LMP-1 Oncogene Among Healthy Population: An Update. Frontiers in Oncology, 2018. Volume 8 - 2018.

25.          Kanakry, J.A., et al., The clinical significance of EBV DNA in the plasma and peripheral blood mononuclear cells of patients with or without EBV diseases. Blood, 2016. 127(16): p. 2007-17.

26.          Lo, Y.M., et al., Circulating Epstein-Barr virus DNA in the serum of patients with gastric carcinoma. Clin Cancer Res, 2001. 7(7): p. 1856-9.

27.          Yu, K.H., et al., Quantitative analysis of cell-free Epstein-Barr virus DNA in plasma of patients with nonnasopharyngeal head and neck carcinomas. Clin Cancer Res, 2004. 10(5): p. 1726-32.

28.          Kim, K.Y., et al., Current State of PCR-Based Epstein-Barr Virus DNA Testing for Nasopharyngeal Cancer. J Natl Cancer Inst, 2017. 109(4).

29.          Inagaki, T., et al., Direct Evidence of Abortive Lytic Infection-Mediated Establishment of Epstein-Barr Virus Latency During B-Cell Infection. Frontiers in Microbiology, 2021. Volume 11 - 2020.

30.          SoRelle, E.D., et al., Epstein-Barr virus reactivation induces divergent abortive, reprogrammed, and host shutoff states by lytic progression. PLOS Pathogens, 2024. 20(10): p. e1012341.

31.          Casco, A., M. Ohashi, and E. Johannsen, Epstein-Barr virus induces host shutoff extensively via BGLF5-independent mechanisms. Cell Reports, 2024. 43(10): p. 114743.

32.          Qi, X., L. Gao, and L. Qi, Antibody Responses to EBV and Toxoplasma and Their Genetic Links to Guillain-Barre Syndrome: A Mendelian Randomization Study. Brain Behav, 2025. 15(2): p. e70298.

33.          Masajtis-Zagajewska, A., et al., Guillain-Barre syndrome in the course of EBV infection after kidney transplantation--a case report. Ann Transplant, 2012. 17(3): p. 133-7.

34.          Santhosh Kumar, P., et al., Splenectomy Linking Guillain-Barre Syndrome, Autoimmune Haemolysis, and Epstein-Barr Virus Viraemia: Unveiling a Hidden Diagnosis of Angioimmunoblastic T-cell Lymphoma. Cureus, 2025. 17(10): p. e95571.

35.          Nagano, K., K. Kuba, and M. Osaki, Guillain-Barre Syndrome Initially Perceived as Unilateral Facial Palsy in Epstein-Barr Virus Infection. Cureus, 2025. 17(2): p. e78460.

36.          Hosoi, H., et al., [Guillain-Barre syndrome associated with Epstein-Barr virus and cytomegalovirus reactivation during treatment for chronic graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation]. Rinsho Ketsueki, 2023. 64(10): p. 1280-1285.

37.          Wallace, L.A., et al., Acute Epstein-Barr virus infection presenting as Guillain-Barre syndrome. IDCases, 2021. 25: p. e01196.

38.          Basch, R.E., et al., EBV and Concomitant Acute Motor and Sensory Axonal Neuropathy in a Healthy 15-Year-Old Female. Neuropediatrics, 2025. 56(4): p. 274-277.

39.          Kristono, G.A., et al., Multiple cranial neuropathies as the initial presentation of EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma. N Z Med J, 2021. 134(1539): p. 77-83.

40.          Zhang, N., et al., Epstein-Barr Virus and Neurological Diseases. Front Mol Biosci, 2021. 8: p. 816098.

41.          Soldan, S.S. and P.M. Lieberman, Epstein-Barr Virus Infection in the Development of Neurological Disorders. Drug Discov Today Dis Models, 2020. 32(Pt A): p. 35-52.

42.          Menet, A., et al., Epstein-Barr virus infection of human astrocyte cell lines. J Virol, 1999. 73(9): p. 7722-33.

43.          Hassani, A., et al., Epstein-Barr virus is present in the brain of most cases of multiple sclerosis and may engage more than just B cells. PLOS ONE, 2018. 13(2): p. e0192109.

44.          Orr, N. and L. Steinman, Epstein-Barr virus and the immune microenvironment in multiple sclerosis: Insights from high-dimensional brain tissue imaging. Proc Natl Acad Sci U S A, 2025. 122(11): p. e2425670122.

45.          Sandstrom, A., et al., Brain levels of the neurotransmitter gamma-aminobutyric acid are reduced in people with HIV-related neuropathic pain. Pain, 2026. 167(1): p. e8-e17.

46.          Yi, Z., et al., P2Y12-mediated HIV gp120 and ddC-induced neuropathic pain improved by esculin. Neuroreport, 2025. 36(3): p. 117-126.

47.          Hu, Y., et al., Progress in Pathological and Therapeutic Research of HIV-Related Neuropathic Pain. Cell Mol Neurobiol, 2023. 43(7): p. 3343-3373.

48.          Hayashi, K., et al., Role of Tumor Necrosis Factor Receptor 1-Reactive Oxygen Species-Caspase 11 Pathway in Neuropathic Pain Mediated by HIV gp120 With Morphine in Rats. Anesth Analg, 2023. 136(4): p. 789-801.

49.          Hays Weeks, C.C., et al., Distal neuropathic pain in HIV is associated with functional connectivity patterns in default mode and salience networks. Front Pain Res (Lausanne), 2022. 3: p. 1004060.

50.          Androutsakos, T., et al., Peripheral Neuropathy in Patients with Hepatitis C Infection-Reversibility after HCV Eradication: A Single Center Study. Viruses, 2024. 16(4).

51.          Zanone, M.M., et al., Peripheral neuropathy after viral eradication with direct-acting antivirals in chronic HCV hepatitis: A prospective study. Liver Int, 2021. 41(11): p. 2611-2621.

52.          Russi, S., et al., HCV RNA Genomic sequences and HCV-E2 glycoprotein in sural nerve biopsies from HCV-infected patients with peripheral neuropathy. Neuropathol Appl Neurobiol, 2018. 44(4): p. 427-438.

53.          Abutaleb, A., et al., Mechanisms of neuropathogenesis in HIV and HCV: similarities, differences, and unknowns. J Neurovirol, 2018. 24(6): p. 670-678.

54.          Younis, L.K., et al., Immunohistochemical detection of HCV in nerves and muscles of patients with HCV associated peripheral neuropathy and myositis. Int J Health Sci (Qassim), 2007. 1(2): p. 195-202.

55.          Bauer, L., et al., The neuropathogenesis of highly pathogenic avian influenza H5Nx viruses in mammalian species including humans. Trends Neurosci, 2023. 46(11): p. 953-970.

56.          Suresh, K., et al., Anti-ganglioside Complex IgM Antibodies in Multifocal Motor Neuropathy Post-influenza Vaccination. Cureus, 2022. 14(3): p. e22918.

57.          Mosora, O., et al., Severe Acute Motor Axonal Neuropathy associated with Influenza-A (H1N1) Infection and Prolonged Respiratory Failure - A Case Report. J Crit Care Med (Targu Mures), 2021. 7(4): p. 302-307.

58.          Yis, R., et al., Acute motor axonal neuropathy and H1N1 influenza A infection. Turk J Pediatr, 2011. 53(6): p. 715-6.

59.          Chaves, A.J., et al., Neuropathogenesis of a highly pathogenic avian influenza virus (H7N1) in experimentally infected chickens. Vet Res, 2011. 42(1): p. 106.

60.          Lukkarinen, H. and V. Peltola, Influenza A induced acute autonomic neuropathy in an adolescent. Pediatr Neurol, 2010. 43(6): p. 425-6.

61.          Shil, R.S.K., et al., A clinical approach to the investigation and management of long COVID associated neuropathic pain. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 2024. 274(8): p. 1787-1795.

62.          Fajloun, Z., et al., Understanding and Relieving of Neuropathic Disorders in the Long COVID. Infect Disord Drug Targets, 2023. 23(4): p. e270223214061.

63.          Ser, M.H., et al., Autonomic and neuropathic complaints of long-COVID objectified: an investigation from electrophysiological perspective. Neurol Sci, 2022. 43(11): p. 6167-6177.

64.          Michalak, K.P., A.Z. Michalak, and A. Brenk-Krakowska, Acute COVID-19 and LongCOVID syndrome - molecular implications for therapeutic strategies - review. Front Immunol, 2025. 16: p. 1582783.

65.          Woltsche, J.N., et al., Neuropathic Corneal Pain as Debilitating Manifestation of LONG-COVID. Ocul Immunol Inflamm, 2023. 31(6): p. 1216-1218.

66.          Seibert, F.S., et al., Severity of neurological Long-COVID symptoms correlates with increased level of autoantibodies targeting vasoregulatory and autonomic nervous system receptors. Autoimmun Rev, 2023. 22(11): p. 103445.

67.          Vitiello, A., Long Covid Syndrome and Role of Autonomic Nervous System. Rev Med Virol, 2026. 36(1): p. e70101.

68.          Liu, J.M., et al., Evidence of central nervous system infection and neuroinvasive routes, as well as neurological involvement, in the lethality of SARS-CoV-2 infection. J Med Virol, 2021. 93(3): p. 1304-1313.

69.          Lopes, T.R.R., et al., SARS-CoV-2 and neurotropism: evidence, gaps and reflections. J Med Microbiol, 2025. 74(6).

70.          Bauer, L., et al., The neuroinvasiveness, neurotropism, and neurovirulence of SARS-CoV-2. Trends Neurosci, 2022. 45(5): p. 358-368.

71.          Li, E. and A. Fisayo, Bilateral Reversible Optic Neuropathy After Influenza Vaccination. J Neuroophthalmol, 2019. 39(4): p. 496-497.

72.          Lorenzoni, P.J., et al., Vasculitic neuropathy following influenza seasonal vaccination. Arq Neuropsiquiatr, 2012. 70(2): p. 154-5.

73.          Balmaseda, A., et al., [The use of ELISA and ultramicro ELISA in identifying a Coxsackie A9 strain isolated during the epidemic of neuropathy in Cuba]. Rev Cubana Med Trop, 1995. 47(1): p. 44-9.

74.          Dorta-Contreras, A.J., et al., [Patterns of immunoglobulin synthesis in pediatric patients with Coxsackie A9 meningoencephalitis during the neuropathy epidemic in Cuba]. Rev Neurol, 2000. 30(8): p. 716-8.

75.          Koroleva, G.A., et al., Correlation between neuropathogenicity of Coxsackie A 7 virus and its in vitro markers. Arch Gesamte Virusforsch, 1972. 36(3): p. 189-204.

76.          Miyairi, M., et al., A case of so-called "subacute-myelo-optico-neuropathy" (SMON) from which Coxsackie type A 4 was isolated. Nihon Naika Gakkai Zasshi, 1968. 57(9): p. 1113-7.

77.          Pavesi, G., et al., Acute sensory and autonomic neuropathy: possible association with coxsackie B virus infection. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1992. 55(7): p. 613-5.

78.          Ribas, M.A., et al., [A comparison of the results obtained in IgM serology and anti-Coxsackie A9 (strain 47) neutralization in cases of epidemic neuropathy and their contacts]. Rev Cubana Med Trop, 1995. 47(1): p. 50-3.

79.          Slobodeniuk, V.K., et al., [Neuropathogenecity of Coxsackie B virus strains isolated from children with clinical manifestations of aseptic meningitis in different years]. Vopr Virusol, 2009. 54(1): p. 33-6.

80.          Barbi, L., et al., Prevalence of Guillain-Barré syndrome among Zika virus infected cases: a systematic review and meta-analysis. Braz J Infect Dis, 2018. 22(2): p. 137-141.

81.          Guzman, M.G. and E. Martinez, Central and Peripheral Nervous System Manifestations Associated with Dengue Illness. Viruses, 2024. 16(9).

82.          Wu, S., et al., Modulation of immune responses in the central nervous system by Zika virus, West Nile virus, and dengue virus. Rev Med Virol, 2024. 34(3): p. e2535.

83.          Gago, L., et al., Parvovirus B19 and central nervous system: A case series. Enferm Infecc Microbiol Clin (Engl Ed), 2025. 43(3): p. 183-184.

84.          Bilge, I., et al., Central nervous system vasculitis secondary to parvovirus B19 infection in a pediatric renal transplant patient. Pediatr Nephrol, 2005. 20(4): p. 529-33.

85.          Chang, M.S. and W.H. Kim, Epstein-Barr virus in human malignancy: a special reference to Epstein-Barr virus associated gastric carcinoma. Cancer Res Treat, 2005. 37(5): p. 257-67.

86.          Han, S., et al., Epstein–Barr Virus Epithelial Cancers—A Comprehensive Understanding to Drive Novel Therapies. Frontiers in Immunology, 2021. Volume 12 - 2021.

87.          Indari, O., et al., Awakening the sleeping giant: Epstein–Barr virus reactivation by biological agents. Pathogens and Disease, 2024. 82: p. ftae002.

88.          Li, X., et al., Assessment of Active Cytomegalovirus (CMV) and Epstein-Barr Virus (EBV) Infections and Patient Reported Fatigue in Ovarian Cancer Survivors. Cancer Rep (Hoboken), 2025. 8(11): p. e70380.

89.          Ding, Y., et al., Epstein-Barr virus and cytomegalovirus reactivation after allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with non-Hodgkin lymphoma: the prevalence and impacts on outcomes : EBV and CMV reactivation post allo-HCT in NHL. Ann Hematol, 2021. 100(11): p. 2773-2785.

90.          Mahajan, S., S. Mahajan, and S. Patgiri, Association and Interaction of Epstein-Barr Virus with SARS-CoV-2 Infection-A Review. Viruses, 2025. 17(7).

91.          Singh, M., et al., A Case of Prolonged SARS-CoV-2 Shedding and HIV Co-infection: Clinical and Diagnostic Challenges. Infect Disord Drug Targets, 2025.

92.          Li, S., Y. Niu, and J. Ning, Evolution`s double-edged sword: SARS-CoV-2 adaptation in HIV reveals nature`s safety valve. Lancet Microbe, 2025. 6(11): p. 101212.

93.          Indari, O., et al., Deciphering antiviral efficacy of malaria box compounds against malaria exacerbating viral pathogens- Epstein Barr virus and SARS-CoV-2, an in silico study. Med Drug Discov, 2022. 16: p. 100146.

94.          Sausen, D.G., et al., Stress-Induced Epstein-Barr Virus Reactivation. Biomolecules, 2021. 11(9).

95.          Glaser, R., et al., Plasma cortisol levels and reactivation of latent Epstein-Barr virus in response to examination stress. Psychoneuroendocrinology, 1994. 19(8): p. 765-72.

96.          Coskun, O., et al., Stress-related Epstein-Barr virus reactivation. Clin Exp Med, 2010. 10(1): p. 15-20.

97.          Glaser, R., et al., Stress-associated changes in the steady-state expression of latent Epstein-Barr virus: implications for chronic fatigue syndrome and cancer. Brain Behav Immun, 2005. 19(2): p. 91-103.

98.          Glaser, R., et al., Stress and the memory T-cell response to the Epstein-Barr virus in healthy medical students. Health Psychol, 1993. 12(6): p. 435-42.

99.          Jaremka, L.M., et al., Marital distress prospectively predicts poorer cellular immune function. Psychoneuroendocrinology, 2013. 38(11): p. 2713-9.

100.       Fagundes, C.P., et al., Attachment anxiety is related to Epstein-Barr virus latency. Brain Behav Immun, 2014. 41: p. 232-8.

101.       Longo, D.J. and G.A. Clum, Psychosocial factors affecting genital herpes recurrences: Linear vs mediating models. Journal of Psychosomatic Research, 1989. 33(2): p. 161-166.

102.       Freeman, M.L., et al., Psychological stress compromises CD8+ T cell control of latent herpes simplex virus type 1 infections. J Immunol, 2007. 179(1): p. 322-8.

103.       Padgett, D.A., et al., Social stress and the reactivation of latent herpes simplex virus type 1. Proc Natl Acad Sci U S A, 1998. 95(12): p. 7231-5.

104.       Schmidt, S.A.J., et al., Perceived psychological stress and risk of herpes zoster: a nationwide population-based cohort study. Br J Dermatol, 2021. 185(1): p. 130-138.

105.       Mehta, S.K., et al., Stress-induced subclinical reactivation of varicella zoster virus in astronauts. J Med Virol, 2004. 72(1): p. 174-9.

.