Rola glutaminy

Rola glutaminy w terapii onkologicznej i nie tylko

Choroba nowotworowa jest w każdym wypadku bardzo silnym stresem zarówno dla pacjenta, jak i jego rodziny. Leczenie pacjentów według standardów medycyny akademickiej to przede wszystkim chirurgia, chemioterapia oraz radioterapia. Lekarze jednak bardzo niechętnie sięgają po substancje, które mogłyby wspomóc tę formę terapii, nie mówiąc już o zastosowaniu terapii metodami alternatywnymi, nawet w przypadku tych pacjentów, u których chemio- i radioterapia nie dają żadnych szans na wyleczenie a leczenie chirurgiczne jest niemożliwe.

Medycyna nie-akademicka, w zakresie wspomagania terapii nowotworów dostarcza olbrzymią ilość różnych substancji, które mają być cudownym lekiem na raka. Wiele z nich to próba wyłudzenia pieniędzy od pacjenta.

W dzisiejszym artykule chciałbym skupić się na jednym związku chemicznym i przedstawić podsumowanie wyników badań w zakresie zastosowania w terapii nowotworów tego dość prostego związku, powszechnie stosowanego przez kulturystów, a mianowicie – GLUTAMINY.

Glutamina jest jednym z 20 aminokwasów powszechnie występującym we wszystkich białkach. Organizm człowieka może go sobie zsyntetyzować. A jednak jest on niezwykły. Jego niezwykłość związana jest z kilkoma aspektami. Oto one:

  1. Pierwszy etap spalania niemal wszystkich aminokwasów to zamiana ich w mięśniach na glutaminę oraz w mniejszym stopniu na alaninę. W tej postaci są one wytransportowywane z mięśni, a następnie zużywane przez inne tkanki jako paliwo (2). Z tego powodu glutamina pomaga zaoszczędzić wszystkie pozostałe aminokwasy.
  2. Glutamina jest bardzo szybkim, priorytetowym paliwem dla nabłonka jelitowego i układu odpornościowego, bardzo ważnych układów, które w walce z nowotworem muszą działać sprawnie. Glutamina szybko wchodzi w szlak metaboliczny spalania, gdyż bardzo łatwo zamienia się w kwas glutaminowy, który następnie łatwo zamienia się w kwas alfa-ketoglutarowy – jeden z aminokwasów cyklu Krebsa w mitochondriach.
  3. Synteza glutaminy może zajść w każdej komórce. Jednak w warunkach niedoboru energii w komórce jej synteza spada. Jest to związane z tym, ze zamiana kwasu glutaminowego w glutaminę wymaga dostarczenia porcji energii.
  4. Glutamina jest generalnie kiepskim paliwem dla komórek nowotworowych. Wynika to z faktu, że wchodzi ona do cyklu Krebsa przed kompleksem dehydrogenazy bursztynianowej. – enzymu występującego jedynie w mitochondriach, a nie występującego, jak większość pozostałych enzymów cyklu Krebsa, również w cytoplazmie komórki. Wiadomym jest, że komórki większości nowotworów w większym stopniu wytwarzają energię z cukru w glikolizie beztlenowej, a w mniejszym stopniu ze spalania tłuszczu w mitochondriach. Jej podawanie przynosi więc więcej korzyści organizmowi, który potrafi lepiej korzystać z produkcji energii w mitochondriach, niż nowotworowi, który ma tę zdolność upośledzoną.
    Średnio patrząc, im bardziej złośliwy jest nowotwór, tym w mniejszym stopniu potrafi on wytwarzać energię w mitochondriach i tym większy może być potencjalnie zysk z zastosowania glutaminy.
  5. Glutamina jest niezbędnym składnikiem dla syntezy głównego wewnątrzkomórkowego antyoksydanta i detoksykanta – glutationu. Bez glutaminy stężenie glutationu szybko spada i komórka łatwo podlega degeneracji, szczególnie w warunkach stosowania chomio- i radioterapii.

Trzeba jednak również dodać, że glutamina może przyspieszać wzrost nowotworów, gdyż jest głównym substratem budulcowym dla komórki nowotworowej. Jej działanie jest więc ambiwalentne i wyważenie, który efekt przewarza, nie jest łatwe.

W dzisiejszym artykule chciałbym się jednak skupić na właściwościach glutaminy, jako czynnika zmniejszającego uboczne działania chemio- i radioterapii oraz nasilającego ich działanie terapeutyczne.

Dla zdrowych osób glutamina jest aminokwasem neutralnym. Jest też aminokwasem najbardziej obficie występującym, obejmującym 60% puli wolnych aminokwasów we krwi. Ponieważ glutamina zawiera 2 grupy aminowe może być także aminokwasem najbardziej uniwersalnym (1). Jako priorytetowe paliwo dla szybko dzielących się komórek m.in.: enterocytów, kolonocytów, limfocytów i fibroblastów, jest pod tym względem bardziej efektywna niż glukoza. Dostarcza ona też substratów do syntezy puryn i pirymidyn potrzebnych do syntezy DNA i RNA. W nerkach glutamina jest włączona do równowagi kwasowo zasadowej poprzez produkcję amoniaku (3).

W okresach zwiększonego stresu metabolicznego glutamina jest uwalniana z mięśni szkieletowych a stężenie wewnątrz komórkowej glutaminy spada o ponad 50% (4-6). Roth i inni odkrył, że u pacjentów z sepsą otrzewnową przeżycie było zależne od wewnątrzkomórkowego stężenia glutaminy (7). Chociaż organizm może syntetyzować glutaminę jest obecnie traktowany jako w okresach katabolizmu jako aminokwas deficytowy.

Szybkość syntezy glutaminy nie może być utrzymana na wysokim poziomie w okresie stresu. Furst i in. sugerują, że w okresie stresu może być konieczne uzupełniania glutaminy w dawce 15-35g, aby ochronić glutaminę mięśniową, utrzymać integralność jelit, dostarczyć paliwo dla komórek o szybkim metabolizmie i poprawić ogólną równowagę azotową (8).

Glutamina jako immunomodulator

W ostatnich latach badana była rola glutaminy jako immunomodulatora. Obserwacje pacjentów sugerują, że suplementacja glutaminy zmniejsza wzrost guza m.in. również przez pobudzanie układu odpornościowego (3).

Limfocyty są rodzajem szybko dzielących się komórek, które użytkują glutaminę jako priorytetowe paliwo. Glutamina jest istotnym składnikiem dla dzielenia się limfocytów w kulturach in vitro (poza organizmem, w probówce). Inne aminokwasy lub kombinacje glutaminianu i amoniaku nie mogą zastąpić glutaminy. Limfocyty NK (Natural Killers), Są limfocytami cytotoksycznymi zdolnymi zabijać komórki nowotworowe, jak również produkować cytokiny niezbędne w walce z rakiem. Guzy nie rosną dobrze u chorych z wysoką aktywnością limfocytów NK. Optymalne funkcjonowanie limfocytów (włączając NK) jest zależne od odpowiedniego dostarczenia glutaminy i glutationu. Badania udokumentowały wzrost aktywności limfocytów NK u pacjentów wspomaganych glutaminą (10,11).

Klimberg i in. zaobserwowali zależność pomiędzy wzrostem guza, aktywnością limfocytów NK, syntezą prostaglandyny PGE2 i stężeniem glutationu w modelu raka piersi u szczurów. Równe ilości szczurów z linii hodowlanej Fisher 344, miały dodawane do karmy glutaminę, bądź taką samą pod względem zawartości azotu ilość wolnych amin. Po siedmiu tygodniach od implantacji guza zwierzęta były poddane badaniu. Grupa suplementowana glutaminą miała zwiększoną aktywność limfocytów NK, zwiększony poziom glutationu, obniżony poziom PGE2 i mniejszą objętość guza w porównaniu do grupy suplementowanej wolnymi aminami. Grupa suplementowana wolnymi aminami wykazywała o 40% większą objętość guza, zwiększony poziom PGE2, mniejszy poziom glutationu, mniejszą aktywność limfocytów NK i obecność przerzutów (12).

Autorzy wnioskują, że doustne podawanie glutaminy doprowadziło do wolniejszego wzrostu guza poprzez większą aktywność limfocytów NK, co było wsparte przez zahamowanie PGE2 oraz przez glutation.

Shewchuk i in. także wykazali obniżoną masę guza w organizmach suplementowanych glutaminą w modelu guza wątroby. Sugerują oni, że zahamowanie guza może być zależne od większej aktywności limfocytów NK i poprawionej odpowiedzi układu odpornościowego (13).

Glutamina a radioterapia

Poradiacyjne zapalenie jelit jest istotnym problemem klinicznym u pacjentów leczonych promieniowaniem jonizującym w obszarze brzucha i miednicy. Uszkodzenia śluzówki jelita spowodowane naświetlaniem tych obszarów to uszkodzenie komórek skryptowych, zmniejszona wysokość kosmków jelitowych, owrzodzenia i martwica nabłonka jelitowego (15). Pacjenci ci cierpią na bóle brzucha, krwawe biegunki, zaburzenia wchłaniania i w niektórych przypadkach dysbiozy bakteryjne (16). Poważne przypadki mogą być powikłane zwężeniami, zaparciami, perforacjami i przetokami jelit.

Rola glutaminy jako preferowanego paliwa dla przewodu pokarmowego jest dobrze udokumentowana (17-19). Badania dotyczące glutaminy są ukierunkowane na ochronę przed, jak również leczenie po radioterapii. Wydaje się, że glutamina objawia swój pozytywny efekt trzema różnymi drogami (20).

  1. jako pierwotne paliwo dla enterocytów,
  2. jako prekursor dla syntezy nukleotydów niezbędnych do regeneracji komórki,
  3. jako źródło glutationu – silnego antyoksydanta.

Wcześniejsze badania Souby i in. udokumentowały zmniejszoną częstość dysbioz bakteryjnych u szczurów suplementowanych glutaminą i naświetlaniem obszarów brzucha. Cztery dni po naświetlaniu badane były u tych zwierząt węzły chłonne otrzewnowe. U szczurów, które otrzymały dawkę promieniowania bez suplementacji glutaminą stwierdzono w 89% dysbiozę jelitową, podczas gdy w grupie suplementowanej glutaminą – tylko w 20%. W nienaświetlanych grupach kontrolnych, które otrzymywały pożywienie z lub bez glutaminy, dysbiozy stwierdzono w 0% i 12% (21). Yoshida i in. odkryli, że doustna suplementacja glutaminą zmniejszała nieszczelność nabłonka jelitowego u pacjentów z zaawansowanym rakiem przełyku otrzymujących radiochemioterapię (22). Wynika z tego, że egzogenna glutamina utrzymuje/zachowuje barierę jelitową przez zmniejszenie pojawiania się śluzówki i zwiększoną liczbę i wysokość kosmków jelitowych (23).

Jenson i In. badali efekt glutaminy na późne lub przewlekłe uszkodzenia poradiacyjne. Badając szczury odkryli, że wcześniejsza suplementacja glutaminą zapobiegała przewlekłym uszkodzeniom poradiacyjnym jelit. Stan przewlekły w tym badaniu były zdefiniowany jako dwa miesiące po naświetlaniu. Stopień uszkodzenia w grupie suplementowanej glutaminą prawie nie odbiegał od wyników w grupie nie naświetlanej (24).

Klimberg i in. odkryli dobroczynny efekt doustnej glutaminy na morfologię komórek śluzówki jelita i tolerancję na radioterapię, zarówno przy podawaniu profilaktycznym jak i po naświetlaniu jako czynnik regeneracyjny (25).

Doustna podaż glutaminy podawana przed naświetlaniem wydaje się wywierać efekt ochronny poprzez poprawę metabolizmu jelita obserwowanego jako wzrost liczby komórek nabłonka jelitowego oraz wzrost ich wysokości, jak również ogólną poprawę proliferacji komórek. Glutamina zażywana w trakcie lub po naświetlaniu zmniejsza stopień uszkodzeń i przyspiesza zdrowienie naświetlanego jelita, zarówno przez poprawę struktury komórki jak i poprawę metabolizmu glutaminy w jelicie(3). Ci sami badacze w dalszych badaniach wykazali, że podawanie glutaminy może zwiększać wrażliwość komórek na promieniowanie jonizujące. Na modelu zwierzęcym obserwowano o 65% większą redukcję komórek nowotworowych u zwierząt, którym podawano glutaminę i naświetlano w porównaniu do grupy kontrolnej, w której glutaminy nie podawano.

Glutamina i chemioterapia

Cytotoksyczna chemioterapia często powoduje uszkodzenia jelitowe objawiające się jako zapalenie śluzówki jelita i jamy ustnej (mucositis, stomatitis, enterocolitis). Różnorodność tych objawów może uniemożliwiać zwiększanie dawki, bądź wymuszać jej redukcję. Zostały rozpoznane liczne dobroczynne efekty podawania glutaminy w zapaleniach jelit wywołanych chemioterapią. Efekty te to poprawa stanu odżywienia, zmniejszone uszkodzenie jelita, zmniejszony stopień dysbioz bakteryjnych, zmniejszone zatrucie organizmu oraz dłuższe przeżycie (27,28). Dodatkowe badania pokazały, że podawanie glutaminy może poprawić efekt leczniczy metotreksatu, jak również zmniejszać śmiertelność (29,30).

Skubitz i Anderson opublikowali badania pilotażowe opisujące efekt glutaminy w zapaleniu śluzówki indukowanej chemioterapią. Chemioterapeutyki użyte w tym badaniu to doksorubicyna (12), etoposyd (2), ifosfomid (1), karboplatyna (1). Pacjenci otrzymywali glutaminę dwa razy dziennie w roztworze przez 28 dni. Autorzy wykazali istotną redukcję zarówno w stopniu zapalenia śluzówki jak również w czasie jej trwania.

Subiektywnie - pacjenci odczuwali, że zapalenie śluzówki było mniej uciążliwe, jak również lepsza była jakość życia. Ci sami autorzy kontynuowali badania randomizowane, krzyżowe badania z podwójnie ślepą próbą na 24 pacjentach otrzymujących chemioterapię. Podawane chemioterapeutyki to CAD, VAdrC, IA, CDDPAdr lub MTX. Pacjenci otrzymywali przez 14 dni roztwór glutaminy lub glicyny. Wyniki potwierdziły odkrycia z wcześniejszych badań pilotażowych: redukcję stopnia i czasu trwania zapalenia śluzówki w grupie suplementowanej glutaminą. Autorzy ci wnioskują, że pacjenci, którzy wcześniej cierpieli na zapalenie śluzówki podczas otrzymywania doksorubicyny lub metotreksatu mogą odczuwać szczególną poprawę w skutek podawania glutaminy (31,32).

W podobnym badaniu na dorosłych pacjentach z AML (Ostra Białaczka Szpikowa) otrzymujących chemioterapię Muscaritoli i in. odkryli zmniejszony czas trwania i ciężkość biegunki, jak również istotną redukcję zapotrzebowania na odżywianie pozajelitowe przy doustnej suplementacji z glutaminą (33).

Suplementacja glutaminą była też badana w grupie osób poddanych przeszczepowi szpiku kostnego. Ziegler i in. obserwowali w randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu efekt pozajelitowego podawania glutaminy u 45 dorosłych pacjentów. Obie grupy otrzymywały trwające średnio cztery tygodnie odżywianie pozajelitowe. Grupa eksperymentalna otrzymywała TPN (zestaw do odżywiania pozajelitowego) wzbogacony glutaminą w dawce 0.57 g/kg/d (ok. 30-40g/d). Grupa kontrolna otrzymywała preparat o identycznej kaloryczności, zawartości azotu, jednak bez glutaminy. Grupa suplementowana glutaminą cechowała się mniejszym wskaźnikiem infekcji i kolonizacji bakteryjnej, lepszym bilansem azotowym i o 19 % krótszą hospitalizacją. Schloerb i in. zaobserwowali skrócenie o 5.8 dnia czas hospitalizacji w podobnie zaprojektowanym badaniu obserwującym efekt suplementacji glutaminą po przeszczepie szpiku kostnego (34,35).

W ostatnio wykonanych badaniach Schloerb i in. w randomizowanym podwójnie zaślepionym badaniu doustnej i pozajelitowej suplementacji glutaminą u 66 osób po przeszczepie szpiku wykazali redukcję w zapotrzebowaniu na TPN i możliwą poprawę przeżycia u tych pacjentów, którzy otrzymywali glutaminę (36).

Glutamina była także badana pod względem ograniczania pozajelitowej toksyczności chemioterapii. W kontrolowanym badaniu na Uniwersytecie w Arkansas, badaniu na szczurach wykazano, że podawana glutamina poprawiała przeżycie zwierząt karmionych letalną (śmiertelną) i subletalną (nieco mniejsza niż śmiertelna) dawką cyklofosfamidu. Tylko 20% grupy suplementowanej glicyną, przeżyło dawkę 450mg/kg w porównaniu do 100% przeżycia w grupie, w której podawano glutaminę. Suplementacja glutaminą utrzymywała również prawidłowy poziom glutationu w sercu obniżając kardiotoksyczność (37).

Innym kierunkiem zainteresowań naukowych jest określenie, jaką rolę może pełnić glutamina we wzmacnianiu efektów chemioterapii poprzez zmniejszenie zatrucia organizmu. Klimberg i in. odkryli, że szczury, którym podawano metotreksat i glutaminę miały 45%-ową redukcję guza w porównaniu do grupy, której podawano metotreksat i glicynę. Dalsze badania tych badaczy wykazały zwiększone stężenie metotreksatu w guzie po 24 i 48 godzinach, w grupie szczurów suplementowanych glutaminą w porównaniu do grupy otrzymującej dietę bez glutaminy. Autorzy wysnuli hipotezę, że zwiększone stężenie glutaminy powodowało wzrost ilości poliglutaminianu metotreksatu, co powodowało zwiększoną retencję leku wewnątrz guza (41,42,43).

Rubio i in. przedstawili trzykrotny wzrost ilości metotreksatu w guzach szczurów, którym podawano glutaminę przez 48h przed dootrzewnowym podaniem metotreksatu. Ta sama grupa badaczy, doniosła również o pierwszej fazie badania u dziewięciu pacjentów z zapalnym rakiem piersi leczonych glutaminą i wzrastającymi dawkami metotreksatu a następnie doksorubicyny. Nie donoszono o toksyczności glutaminy ani o toksyczności związanej z chemioterapią. Jeden pacjent miał lekkie zapalenie śluzówki i jelita. Średnie przeżycie wyniosło 35 miesięcy (44).

Suplementacja glutaminą

Tradycyjne diety zawierają zwykle mniej niż 10g glutaminy dziennie. W okresie poważnego stresu metabolicznego lub katabolicznego do utrzymania równowagi może być niezbędna podaż od 20g do 40g glutaminy (45). Ostatnie badania wykazały, że glutamina jest bardziej efektywna przy podawaniu droga dojelitową (46,47). Gotowe do użycia preparaty dojelitowe, nie zawierają glutaminy z powodów stabilności preparatów. Standardowe pigułki lub kapsułki są kosztowne i zawierają bardzo małą ilość glutaminy (0,5-1g), w porównaniu do efektywnej dawki dziennej – 30g. Glutamina w proszku jest suplementem z wyboru, ponieważ jej koszt jest mniejszy, jest łatwiejsza w użyciu, dobrze absorbowana, dobrze tolerowana i bezpieczna (3,44,48).

Rola dla antyoksydantów

Wiele zostało napisane, na temat zaburzeń pojawiających się u pacjentów leczonych przeciwnowotworowo. Cechą charakterystyczna kacheksji nowotworowej jest znaczna utrata masy ciała będąca skutkiem niedoboru makroskładników (białka, tłuszcze, węglowodany), ujemnego bilansu energetycznego i niewydolnego metabolizmu. Jest coraz więcej doniesień sugerujących, że mikroskładniki (witaminy, minerały, pierwiastki śladowe), są u tych pacjentów w jeszcze większym deficycie (49). Antyoksydanty mogą być szczególnie ważne, ponieważ chemio- i radioterapia, które uszkadzają komórki zarówno zdrowe jak i nowotworowe, są procesami oksydacyjnymi (50).

Ponieważ komórki nowotworowe nie absorbują antyoksydantów tak efektywnie, jak komórki zdrowe, jest możliwe, że podaż antyoksydantów może w większym stopniu wspierać komórki zdrowe czyniąc proces oksydacyjny bardziej selektywnie toksyczny dla komórek nowotworowych (51). W warunkach niedoboru antyoksydantów mniejsze ilości oksydantów wystarczają do poczynienia uszkodzeń w komórkach (52,53).

Dostarczane składniki antyoksydacyjne i ich prekursory, takie jak: witaminy A, C, E, selen, miedź, cynk i acetylocysteina, mogą więc chronić zdrowe komórki przed uszkodzeniami oksydacyjnymi i w trakcie terapii przeciwnowotworowej (51,54).

Goringe i in. donoszą o użyciu glutaminy i witaminy E w leczeniu choroby żylno-okluzyjnej wątroby (hepatic veno-occlusive disease, VOD) u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego. Uszkodzenie wątroby w VOD następuje na skutek działania wolnych rodników na komórki endotelialne wątroby po radio- i chemioterapii (55). Wcześniejsze badania opisały obniżony poziom antyoksydantów u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego po leczeniu chemioterapią (56,57). Witamina E wraz z witaminą C i glutationem działają na poziomie komórkowym poprzez ochronę błon komórkowych zabezpieczając przed peroksydacją (utlenianiem) lipidów. Doniesienia w literaturze sugerują bardzo korzystną rolę witaminy E w ochronie przed zapaleniem śluzówki jelit w zmniejszaniu indukowanego chemioterapią łysienia i przywracaniu do pewnego stopnia stanu przednowotworowego (58 – 61).

Jaakkola i in. piszą w swojej publikacji na temat suplementacji antyoksydantami u pacjentów z rakiem drobnokomórkowym płuc (50). Pacjenci otrzymywali chemio- i/lub radioterapię. Opisali oni, że uzupełnianie antyoksydantów, jako dodatek do konwencjonalnej terapii, wydłużyło czas przeżycia w tej grupie pacjentów w porównaniu do terapii standardowej. Dodatkowym odkryciem była lepsza tolerancja na terapię w grupie otrzymującej antyoksydanty.

Podsumowanie

Bieżący stan doniesień naukowych sugeruje, że w warunkach stresu metabolicznego glutamina jest warunkowo niezbędnym aminokwasem używanym jako paliwo wewnątrzkomórkowe wspierające równowagę azotową i syntezę białek.

Chroni ona też układ pokarmowy i poprawia funkcjonowanie układu odpornościowego. Rola glutaminy jako czynnika wspierającego terapię nowotworów jest bardzo obiecująca. Prosty proces suplementacji glutaminy może zmniejszyć u pacjentów objawy uboczne terapii takiej jak: uszkodzenie przewodu pokarmowego, zapalenie śluzówek, żołądka, ból nerwowo- mięśniowy. Glutamina w połączeniu z antyoksydantami może uwrażliwiać komórki nowotworowe czyniąc terapię konwencjonalną bardziej efektywną, z dodatkowym korzystnym efektem w postaci lepszej tolerancji pacjentów na zwiększone dawki leków.

Ponieważ do wzrostu guza potrzebne jest paliwo (cukier) i budulec (glutamina), sugeruję, by pacjenci nowotworowi rozdzielali w diecie produkty zawierające węglowodany i białka. wtedy nowotwór będzie miał albo dużo paliwa albo dużo budulca ale nie jedno i drugie jednocześnie w dużej ilości.

References

  1. Kaproth, P., Glutamine: Current role in nutrition support, 12:1,5-7, 1992
  2. Bergstrom, J et al, Intracellular free amino acid concentrations in human muscle tissue. J Appl Physiol 36:693-697,1974.
  3. Klimberg V.S. et al, Glutamine, cancer, and its therapy. Am J Surg, 172:418-424,1996
  4. Vante JP et al, Plasma amino acid profiles in sepsis and stress. Ann Surg 209:57-62,1989
  5. Askanazi, J et al, Muscle and plasma amino acids following injury : influence of intercurrent infection. AnnSurg 192:78-85,1980
  6. Furst P et al, Influence of amino acid supply on nitrogen and plasma amino acid metabolism in severe trauma. Acta Chir Scand suppl. 494:136-8,1979
  7. Roth E et al, Metabolic disorders in severe abdominal sepsis: glutamine deficiency in skeletal muscle. Clin Nutr. 1:25-41, 1982
  8. Furst P et al, Evidence for a nutritional need for glutamine in catabolic patients. Kidney Int 36:5287-92,1989
  9. Ardawi, MSM et al, Maximum activities of some enzymes of glycolysis, the TCA cycle, ketone body and glutamine utilization pathways in lymphocytes of the rat. Biochem J 208:743-8,1982
  10. Juretic A et al, Glutamine requirements in the generation of LAK cells. Clin Nutr 13:42, 1994
  11. Liang C, Et al, Glutathione regulates IL-2 activity on cytotoxic T-cells. J Biol Chem. 264(23):13579, 1989
  12. Klimberg VS et al, Glutamine suppresses PGE2 synthesis and breast cancer growth. J Surg Res 63:293-7. 1996
  13. Shewchuck LD et al, Dietary L-glutamine supplementation reduces the growth of the Morris Hepatoma 7777 in exercise-trained and sedentary rats. J Nutr 127:158-66,1997
  14. Bartlett DL, Effect of glutamine on tumor and host growth. Ann Surg Oncol 2:71-6,1995
  15. Berthrong M, Pathological changes secondary to radiation, World J Surg 10:155-170,1986
  16. Guzman G et al, Abdominal radiation causes bacterial translocation, J Surg Res 46:104-107, 1989
  17. Souba W et al, Glutamine metabolism in the intestinal tract :invited review, JPEN 9:608-617,1985
  18. Windmueller HG, Glutamine utilization by the small intestine, Adv. Enzymol 53:201-237, 1982
  19. Klimberg VS, Glutamine: A key factor in establishing and maintaining intestinal health. Symposium Proceedings, October 1990
  20. Klimberg VS, How glutamine protects the gut during irradiation, ICCN, 3:21, 1996
  21. Souba W et al, Oral glutamine reduces bacterial translocation following abdominal radiation, J Surg Res 48:1-5,1990
  22. Yoshida S et al, Effects of glutamine supplements and radiochemotherapy on systemic immune and gut barrier function in patients with advanced esophageal cancer, Ann Surg 227:485-491,1998
  23. Klimberg VS, Oral glutamine accelerates healing of the small intestine and improves outcome after whole abdominal radiation, Arch Surg 125:1040-1045,1990
  24. Jensen J et al, Dietary glutamine prevents chronic radiation enteropathy, Ann Surg Oncol 1:157-163,1993
  25. Klimberg VS et al, Prophylactic glutamine protects the intestinal mucosa from radiation injury, Cancer 1:62-68,1990
  26. Klimberg VS, Oral glutamine enhances radiosensitivity in rat sarcoma, presented at The Society of Surgical Oncology, Houston, Texas,1994
  27. Rombeau, A review of the effects of glutamine-enriched diets on experimentally induced enterocolitis, JPEN 14 supplement 100S-105S
  28. Fox AD et al, Effect of glutamine supplemented enteral diet on methotrexate induced enterocolitis, JPEN 12:325-331,1988
  29. Klimberg VS et al, Does glutamine facilitate chemotherapy while reducing toxicity? Surg Forum 42:16-18,1991
  30. Klimberg VS et al, Effect of supplemental dietary glutamine on methotrexate concentration in tumors, Arch Surg 127:1317-1322,1992
  31. Skubitz K, Anderson P, Oral glutamine to prevent chemotherapy induced stomatitis :a pilot study, J Lab Clin Med 127:223-228,1996
  32. Anderson P et al, Oral glutamine reduces the duration and severity of stomatitis after cytotoxic cancer chemotherapy, Cancer,83:1433-1439,1998
  33. Muscariotol M et al, Oral glutamine in the prevention of chemotherapy-induced gastrointestinal toxicity, E Journal Cancer 33:319-320,1997
  34. Ziegler T et al, Clinical and metabolic efficacy of glutamine-supplemented parenteral nutrition after bone marrow transplantation, Ann Intern Med 116:821-828,1992
  35. Schloerb PR et al, TPN with glutamine in bone marrow transplantation and other clinical applications: a randomized, double blind study. JPEN 17:407-413,1993
  36. Schloerb PR : Oral and parenteral glutamine in bone marrow transplantation : a randomized, double-blind study, JPEN 23:117-122,1999
  37. Klimberg VS et al :Oral glutamine protects against cytoxan induced cardiotoxicity and death. Presented at the associaiton of Academic Surgery: Hershey, PA, 1993
  38. Savarese D et al, Glutamine treatment of paclitaxel-induced myalgias and arthralgias, J Clin Oncology 12:3918-9,1998
  39. Boyle FM et al, Glutamate ameliorates experimental vincristine neuropathy, J Pharmacol Exp Therap 279:410-415, 1996
  40. Boyle FM et al, Prevention of experimental paclitaxel neuropathy with glutamate, Proc. AACR 37:290,1996
  41. Klimberg VS et al, Effect of glutamine on tumor concentrations of methotrexate, Arch Surg 27:1317, 1992
  42. Rouse K et al, Glutamine enhances selectivity of chemotherapy through changes in glutathione metabolism. Ann Surg 221:430-431, 1996
  43. Rubio IT et al: Effect of glutamine on methotrexate efficacy and toxicity, Ann Surg 227:772-780,1998
  44. Hall JC et al, Glutamine. Brit J Surg 83:305-312,1996
  45. Panigrahi P et al, Role of glutamine in bacterial transcytosis and epithelial cell injury, JPEN 21:75-80,1997
  46. Kouznetsova L et al, Glutamine reduces phorbol-12,13-dibutyrate induced macromolecular hyperpermeability in HT-29C1,19A intestinal cells, JPEN 23:136-139, 1999
  47. Ziegler TR et al, Safety and metabolic effects of L-glutamine administration in humans, JPEN 14:137S-143S,1990
  48. Hoffman FA, Micronutrient requirements of cancer patients. Cancer 55:295-300, 1985
  49. Jaakkola K et al, Treatment with antioxidant and other nutrients in combination with chemotherapy and irradiation in patients with small cell lung cancer. Anticancer Res 12:599-606, 1992
  50. Quillen P, Adjuvant nutrition in cancer treatment. Am J Nat Med 2(5):8-14, 1995
  51. Demling RD, Glutamine and antioxidant replacement therapy after severe burn and trauma. Monograph
  52. LaLonde C et al, Antioxidants prevent the cellular deficit produced in response to burn injury. J Burn Care Rehab 17:379-383, 1996
  53. Machlin L, Bendich A, Free radical tissue damage: protective role of antioxidant nutrients. FASEB 7:441-445, 1987
  54. Goringe AP et al, Glutamine and vitamin E in the treatment of hepatic veno-occlusive disease following high dose chemotherapy. Bone Marrow Transplantation 21:829-832, 1998
  55. Durker M et al, Deteriorating free radical trapping capacity and antioxidant status in plasma during bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplantation 15:757-62, 1995
  56. Clemens MR, Supplementation with antioxidants prior to bone marrow transplantation. Wien Klin Wochenschr 109:771-6, 1997
  57. Wood L, Vitamin E in chemotherapy induced alopecia. N Engl J Med 312:16:1060, 198S
  58. Wadleigh RG, Vitamin E and chemotherapy induced oral mucositis. Amer J Med 92:481, 1992
  59. Benner SE. Vitamin E and oral leukopeakia, JNCI 85:44-46, 1993
  60. Singh VN, Gaby SK, Premalignant lesions: role of antioxidant vitamins and betacarotene in risk reduction and prevention of malignant transformation, Am J Clin Nutr 53:386-3905, 1991

* Pojęcie TERAPIA zarezerwowane jest do klasycznych metod leczenia nowotworów: chirurgii, radioterapii i chemioterapii. Pozostałe metody mogą pełnić jedynie rolę wspomagającą terapię właściwą. Opisywane tutaj metody nie są uznanymi przez środowiska akademickie metodami leczenia nowotworów, choć w wielu punktach oparte są o wiadomości z podręczników dla studentów medycyny.